antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24antibiotics-1014Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSАнтибактериальная активность галоген- и нитропроизводных бензимидазола в отношении Bacillus subtilisAntibacterial Activity of the Halogen- and Nitro Derivatives of Benzimidazole Against Bacillus Subtilishttps://orcid.org/0000-0002-4610-9744БегуновР. С.BegunovR. S.

Бегунов Роман Сергеевич — к. х. н., доцент, доцент, факультет биологии и экологии

ул. Советская, д.14, г. Ярославль, Россия, 150003.

Roman S. Begunov — Ph. D. in Chemistry, Associate Professor, Faculty of Biology and Ecology

14, Sovetskaya str., Yaroslavl, 150003 Russia.

begunov@bio.uniyar.ac.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9109-023XЕгоровД. О.EgorovD. O.

Егоров Дмитрий Олегович — аспирант, факультет биологии и экологии

Ярославль

Dmitry O. Egorov — Postgraduate Student, Faculty of Biology and Ecology

Yaroslavl

ЧетвертаковаА. В.ChetvertakovaA. V.

Четвертакова Анна Васильевна — студентка, факультет биологии и экологии

Ярославль

Anna V. Chetvertakova — Student, Faculty of Biology and Ecology

Yaroslavl

СавинаЛ. И.SavinaL. I.

Савина Луиза Ильинична — студентка, факультет биологии и экологии

Ярославль

Savina Luisa Ilyinichna — Student, Faculty of Biology and Ecology

Yaroslavl

ЗубишинаА. А.ZubishinaA. A.

Зубишина Алла Александровна — к. б. н., доцент, факультет биологии и экологии

eLIBRARY SPIN-код: 3578-4588. AuthorID: 91911.

Ярославль

Zubishina Alla Aleksandrovna — Ph. D. in Biology, Associate Professor, Faculty of Biology and Ecology

eLibrary SPIN code: 3578-4588. AuthorID: 91911.

Yaroslavl

Ярославский государственный университет им. П. Г. ДемидоваРоссияP. G. Demidov Yaroslavl State UniversityRussian Federation202318072023683-41924Copyright © Бегунов Р.С., Егоров Д.О., Четвертакова А.В., Савина Л.И., Зубишина А.А., 20232023Бегунов Р.С., Егоров Д.О., Четвертакова А.В., Савина Л.И., Зубишина А.А.Begunov R.S., Egorov D.O., Chetvertakova A.V., Savina L.I., Zubishina A.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1014

Актуальность. Антибиотикорезистентность бактерий является серьёзной проблемой для современной медицины. Вследствие этого поиск новых соединений, обладающих выраженным антибактериальным эффектом, является актуальной задачей фармацевтической химии и смежных с ней наук. Цель. Оценка влияния структуры бензимидазола и его производных на их способность ингибировать рост грамположительных бактерий Bacillus subtilis. Материал и методы. Антибактериальную активность диазагетероциклов оценивали методом серийных разведений в концентрации 0,06–1000 мкг/мл. В процессе исследования была определена минимальная подавляющая концентрация (МПК) производных бензимидазола в отношении B.subtilis BKM B-407. В качестве тестируемых соединений использовали галоген- и нитробензимидазолы, антибактериальный эффект которых сравнивали с антимикробной активностью бензимидазола. Результаты. Установлено противомикробное действие 12 производных бензимидазола. Наиболее выраженный ингибирующий эффект имели 2-трифторметилбензимидазолы, содержащие в фениленовом фрагменте атомы галогенов. Дигалогенпроизводные обладали большей антибактериальной активностью, чем соединения с одним атомом галогена в бензольном кольце. МПК наиболее активного вещества — 5,6-дибром-2-(трифторметил)бензимидазола составила 0,49 мкг/мл, что сопоставимо с действием коммерческого антибиотика тетрациклина. Эритромицин был в два раза менее эффективен по сравнению с данным веществом. Заключение. Полигалогенпроизводные бензимидазола являются перспективными соединениями для разработки новых антибактериальных препаратов в отношении грамположительных бактерий.

Background. Antibiotic resistance of bacteria is a serious concern for modern medicine. The search for new compounds with a pronounced antibacterial effect is an urgent task of pharmaceutical chemistry. The aim of the study was to assess nfluence of the structure of benzimidazole and its derivatives the ability to inhibit the growth of gram-positive bacteria Bacillus subtilis. Materials and methods. Antibacterial activity of diazaheterocycles was evaluated by the method of serial dilutions. Сoncentrations from 0,06 to 1000 µg/l were used. Тhe minimum inhibitory concentration (MIC) of benzimidazole derivatives against Bacillus subtilis BKM B-407 was determined. The antibacterial effect of the studied halogen- and nitrobenzimidazoles was compared with the antimicrobial activity of benzimidazole. Results. The antimicrobial activity of the 12 benzimidazole derivatives was established. 2-trifluoromethylbenzimidazoles containing halogen atoms in the phenylene fragment had the most pronounced inhibitory effect. The dihalogenated derivatives exhibited greater antibacterial activity than the compounds with one halogen atom in the benzene ring. 5,6-dibromo-2-(trifluoromethyl)benzimidazole was the most active compound with an MIC of 0.49 µg/mL, comparable to the commercial antibiotic tetracycline. The antibacterial activity of erythromycin is a half that of this substance. Conclusions. Polyhalogen derivatives of benzimidazole are promising compounds for the development of new antimicrobial drugs against Gram-positive bacteria.

полифункциональные производные бензимидазолаантибактериальная активностьминимальная подавляющая концентрацияграмположительные бактерииBacillus subtilispolyfunctional derivatives of benzimidazolantibacterial activityminimum inhibitory concentrationgrampositiv bacteriaBacillus subtilisИсследование выполнено в рамках Программы развития ФГБОУ ВО «Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова», проект № П2-ГМ1-2021.ReferencesBrishty S.R., Hossain Md.J., Khandaker M.U., Faruque M.R.I., Osman H., Rahman S.M.A. A comprehensive account on recent progress in pharmacological activities of benzimidazole derivatives. Front Pharmacol. 2021;12: 762807. doi: 10.3389/fphar.2021.762807.Brishty S.R., Hossain Md.J., Khandaker M.U., Faruque M.R.I., Osman H., Rahman S.M.A. A comprehensive account on recent progress in pharmacological activities of benzimidazole derivatives. Front Pharmacol. 2021;12: 762807. doi: 10.3389/fphar.2021.762807.Jabłońska-Wawrzycka A., Rogala P., Czerwonka G., Gałczyńska K., Drabik M., Dańczuk M. Ruthenium complexes with 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole as potential antimicrobial agents: Correlation between chemical properties and anti-biofilm effects. Int J Mol Sci. 2021; 22 (18): 10113. doi: 10.3390/ijms221810113.Jabłońska-Wawrzycka A., Rogala P., Czerwonka G., Gałczyńska K., Drabik M., Dańczuk M. Ruthenium complexes with 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole as potential antimicrobial agents: Correlation between chemical properties and anti-biofilm effects. Int J Mol Sci. 2021; 22 (18): 10113. doi: 10.3390/ijms221810113.Sambanthamoorthy K., Gokhale A.A., Lao W., Parashar V., Neiditch M.B., Semmelhack M.F. et al. Identification of a novel benzimidazole that inhibits bacterial biofilm formation in a broad-spectrum manner. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (9): 4369–4378. doi: 10.1128/aac.00583-11.Sambanthamoorthy K., Gokhale A.A., Lao W., Parashar V., Neiditch M.B., Semmelhack M.F. et al. Identification of a novel benzimidazole that inhibits bacterial biofilm formation in a broad-spectrum manner. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (9): 4369–4378. doi: 10.1128/aac.00583-11.Shrestha L., Kayama S., Sasaki M., Kato F., Hisatsune J., Tsuruda K. et al. Inhibitory effects of antibiofilm compound 1 against Staphylococcus aureus biofilms. Microbiol Immunol. 2016; 60 (3): 148–159. doi: 10.1111/1348-0421.12359.Shrestha L., Kayama S., Sasaki M., Kato F., Hisatsune J., Tsuruda K. et al. Inhibitory effects of antibiofilm compound 1 against Staphylococcus aureus biofilms. Microbiol Immunol. 2016; 60 (3): 148–159. doi: 10.1111/1348-0421.12359.Zha G-F., Preetham H.D., Rangappa S., Sharath Kumar K.S., Girish Y.R.,Rakesh K.P. et al. Benzimidazole analogues as efficient arsenals in war against methicillin-resistance Staphylococcus aureus (MRSA) and its SAR studies. Bioorg Chem. 2021; 115: 105175. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105175.Zha G-F., Preetham H.D., Rangappa S., Sharath Kumar K.S., Girish Y.R.,Rakesh K.P. et al. Benzimidazole analogues as efficient arsenals in war against methicillin-resistance Staphylococcus aureus (MRSA) and its SAR studies. Bioorg Chem. 2021; 115: 105175. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105175.Pennings L.J., Ruth M.M., Wertheim H.F.L., van Ingen J. The Benzimidazole SPR719 shows promising concentration-dependent activity and synergy against nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (4): e02469–20. doi: 10.1128/aac.02469-20.Pennings L.J., Ruth M.M., Wertheim H.F.L., van Ingen J. The Benzimidazole SPR719 shows promising concentration-dependent activity and synergy against nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (4): e02469–20. doi: 10.1128/aac.02469-20.Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. M. Whiteley (ed.). PLoS Pathogens. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. M. Whiteley (ed.). PLoS Pathogens. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.Зайцева Ю.В., Егоров Д.О., Бегунов Р.С., Хлопотинин А.И. Антибактериальная и антибиоплёночная активность полифункциональных производных бензимидазола. Acta biomedica scientifica. 2022; 7 (3): 134–141. doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.3.14.Zaitseva Yu.V., Egorov D.O., Begunov R.S., Khlopotinin A.I. Antibacterial and antibiofilm activity of polyfunctional benzimidazole derivatives. Acta Biomedica Scientifica. 2022; 7 (3): 134–141. doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.3.14.Andrzejewska M., Yépez-Mulia L., Cedillo-Rivera R., Tapia A., Vilpo L., Vilpo J. et al. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur J Med Chemi. 2002; 37 (12): 973–978. doi: 10.1016/s0223-5234(02)01421-6.Andrzejewska M., Yépez-Mulia L., Cedillo-Rivera R., Tapia A., Vilpo L., Vilpo J. et al. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur J Med Chemi. 2002; 37 (12): 973–978. doi: 10.1016/s0223-5234(02)01421-6.Laudy A.E., Moo-Puc R., Cedillo-Rivera R., Kazimierczuk Z., Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activities of new polyhalogenated benzimidazoles. J Heterocyclic Chem. 2012; 49 (5): 1059–1065. doi: 10.1002/jhet.936.Laudy A.E., Moo-Puc R., Cedillo-Rivera R., Kazimierczuk Z., Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activities of new polyhalogenated benzimidazoles. J Heterocyclic Chem. 2012; 49 (5): 1059–1065. doi: 10.1002/jhet.936.Earl A.M., Losick R., Kolter R. Ecology and genomics of Bacillus subtilis. Trends Microbiol. 2008;16 (6): 269–275. doi: 10.1016/j.tim.2008.03.004.Earl A.M., Losick R., Kolter R. Ecology and genomics of Bacillus subtilis. Trends Microbiol. 2008;16 (6): 269–275. doi: 10.1016/j.tim.2008.03.004.de Boer Sietske A., Diderichsen B. On the safety of Bacillus subtilis and B. amyloliquefaciens: a review. App Microbiol Biotechnol. 1991; 36 (1): 1–4. doi: 10.1007/bf00164689.de Boer Sietske A., Diderichsen B. On the safety of Bacillus subtilis and B. amyloliquefaciens: a review. App Microbiol Biotechnol. 1991; 36 (1): 1–4. doi: 10.1007/bf00164689.Moschonas G., Lianou A., Nychas G.E., Panagou E.Z. Spoilage potential of Bacillus subtilis in a neutral-pH dairy dessert. Food Microbiol. 2021; 95: 103715. doi: 10.1016/j.fm.2020.103715.Moschonas G., Lianou A., Nychas G.E., Panagou E.Z. Spoilage potential of Bacillus subtilis in a neutral-pH dairy dessert. Food Microbiol. 2021; 95: 103715. doi: 10.1016/j.fm.2020.103715.Pavic S., Brett M., Petric N., Lastre D., Smoljanovic M., Atkinson M. et al. An outbreak of food poisoning in a kindergarten caused by milk powder containing toxigenic Bacillus subtilis and Bacillus licheniformis. Archiv für Lebensmittelhygiene. 2005; 56 (1): 20–22.Pavic S., Brett M., Petric N., Lastre D., Smoljanovic M., Atkinson M. et al. An outbreak of food poisoning in a kindergarten caused by milk powder containing toxigenic Bacillus subtilis and Bacillus licheniformis. Archiv für Lebensmittelhygiene. 2005; 56 (1): 20–22.Apetroaie-Constantin C., Mikkola R., Andersson M.A., Teplova V., Suominen I., Johansson T., et al. Bacillus subtilis and B.mojavensisstrains connected to food poisoning produce the heat stable toxin amylosin. J App Microbiol. 2009; 106 (6): 1976–1985. doi: 10.1111/j.1365-2672.2009.04167.x.Apetroaie-Constantin C., Mikkola R., Andersson M.A., Teplova V., Suominen I., Johansson T., et al. Bacillus subtilis and B.mojavensisstrains connected to food poisoning produce the heat stable toxin amylosin. J App Microbiol. 2009; 106 (6): 1976–1985. doi: 10.1111/j.1365-2672.2009.04167.x.Zhu T.F., Chen F.F., Li J.C. A strain of pathogenic Bacillus subtilis results in brain damage in ducklings when co-infected with Riemerella anatipestifer. Pol J Vet Sci. 2017; 20 (4): 803–809. doi: 10.1515/pjvs-2017-0101.Zhu T.F., Chen F.F., Li J.C. A strain of pathogenic Bacillus subtilis results in brain damage in ducklings when co-infected with Riemerella anatipestifer. Pol J Vet Sci. 2017; 20 (4): 803–809. doi: 10.1515/pjvs-2017-0101.Gu H., Li M., Sun L. A deep-sea pathogenic Bacillus subtilis isolate employs different strategies to escape the killing of teleost and murine complements. Dev Compa Immunol. 2021; 119: 104037. doi: 10.1016/j.dci.2021.104037.Gu H., Li M., Sun L. A deep-sea pathogenic Bacillus subtilis isolate employs different strategies to escape the killing of teleost and murine complements. Dev Compa Immunol. 2021; 119: 104037. doi: 10.1016/j.dci.2021.104037.Патент РФ на изобретение № RU 2509149 C1 от 10.03.2014. Иваненко А.А., Самойленко В.А., Пунтус И.Ф., Филонов А.Е. Штамм Bacillus subtilis subsp. subtilis ВКМ В-2711D, обладающий выраженным антагонизмом по отношению к Escherichia coli, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes и резистентностью к стрептомицину и тетрациклину. 2014. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2509149C1/ru. Ссылка активна на: 16.12.2022.Patent RUS № 2509149 C1/ 10.03.2014 Bacillus subtilis subsp Subtilis strain having apparent antagonism in relation to Escherichia coli, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes and resistance to streptomycin and tetracycline. Dostupno po: https://patents.google.com/patent/RU2509149C1/ru. Ssylka aktivna na: 16.12.2022. (in Russian)Сизенцов А.Н., Блиялкина Д.К., Галактионова Л.В., Сальникова Е.В. Оценка резистентности штаммов Bacillus subtilis в отношении антибактериальных препаратов на примере амоксициллина и цефтриаксона. Аграрная наука. 2022; 1 (7–8): 74–79. doi: https://doi.org/10.32634/0869-8155-2022-361-7-8-74-79.Sizentsov A.N., Bliyalkina D.K., Galaktionova L.V., Salnikova E.V. Evaluation of resistance of isolated soil strains of Bacillus subtilis to antibacterial drugs on the example of amoxicillin and ceftriaxone. Agrarian Science. 2022; 1 (7–8): 74–79. doi: https://doi.org/10.32634/0869-8155-2022-361-7-8-74-79. (in Russian)Еникеев Р.Р., Татаринова Н.Ю., Захарчук Л.М. Механизмы устойчивости к клинически значимым антибиотикам штаммов бактерий рода Bacillus, выделенных из образцов, доставленных с международной космической станции. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2020; 75 (4): 265–272. https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/937.Yenikeyev R.R., Tatarinova N.Y., Zakharchuk L.M. Mechanisms of resistance to clinically significant antibiotics of strains of bacteria of the genus Bacillus isolated from samples delivered from the International Space Station. Vestnik Moskovskogo Universiteta. Seriya 16. Biologiya. 2020; 75 (4): 265–272. https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/937. (in Russian)Nwosu V.C. Antibiotic resistance with particular reference to soil microorganisms. Res Microbiol. 2001; 152 (5): 421–430. doi: 10.1016/s0923-2508(01)01215-3.Nwosu V.C. Antibiotic resistance with particular reference to soil microorganisms. Res Microbiol. 2001; 152 (5): 421–430. doi: 10.1016/s0923-2508(01)01215-3.Донкова Н.В., Донков С.А., Кадетова М.Ю. Изучение устойчивости к антибиотикам бактерий рода Bacillus методом серийных разведений. Вестник Красноярского государственного аграрного университета. 2019; 146 (5): 94–100.Donkova N.V., Donkov S.A., Kadetova M.Y. Studying the stability to antibiotics of bacteria of the genus bacillus by serial breeding method. Vestnik Krasnoyarskogo Gosudarstvennogo Agrarnogo Universiteta. 2019; 5: 94–100. (in Russian)Cindrić M., Perić M., Kralj M., Martin-Kleiner I., David-Cordonnier M-H., Paljetak H.Č. et al. Antibacterial and antiproliferative activity of novel 2-benzimidazolyl- and 2-benzothiazolyl-substituted benzo[b]thieno-2-carboxamides. Mol Divers. 2018; 22 (3): 637–646. doi: 10.1007/s11030-018-9822-7.Cindrić M., Perić M., Kralj M., Martin-Kleiner I., David-Cordonnier M-H., Paljetak H.Č. et al. Antibacterial and antiproliferative activity of novel 2-benzimidazolyl- and 2-benzothiazolyl-substituted benzo[b]thieno-2-carboxamides. Mol Divers. 2018; 22 (3): 637–646. doi: 10.1007/s11030-018-9822-7.Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. PLoS Pathog. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. PLoS Pathog. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.Ansari K.F., Lal C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives. Eur J Med Chem. 2009; 44 (10): 4028–33. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.04.037.Ansari K.F., Lal C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives. Eur J Med Chem. 2009; 44 (10): 4028–33. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.04.037.Yale H.L. The trifluoromethyl group in medical chemistry. J Med Pharm Chem. 1959; 1 (2): 121–133. doi: 10.1021/jm50003a001.Yale H.L. The trifluoromethyl group in medical chemistry. J Med Pharm Chem. 1959; 1 (2): 121–133. doi: 10.1021/jm50003a001.Singh I., Al-Wahaibi L.H., Srivastava R., Prasad O., Pathak S.K., Kumar S. et al. DFT study on the electronic properties, spectroscopic profile, and biological activity of 2-Amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole with anticancer properties. ACS Omega. 2020; 5 (46): 30073–30087. doi: 10.1021/acsomega.0c04474.Singh I., Al-Wahaibi L.H., Srivastava R., Prasad O., Pathak S.K., Kumar S. et al. DFT study on the electronic properties, spectroscopic profile, and biological activity of 2-Amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole with anticancer properties. ACS Omega. 2020; 5 (46): 30073–30087. doi: 10.1021/acsomega.0c04474.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.