References

antibiotics

Антибиотики и Химиотерапия

Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy

0235-2990

ООО «Издательство ОКИ»

10.37489/0235-2990-2023-68-7-8-27-33

antibiotics-1060

Research Article

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Experimental Research

Противовирусная активность композиционного препарата дрожжевой двуспиральной РНК и интерферона альфа на модели экспериментальной гриппозной инфекции мышей

Antiviral Activity of Double-Stranded Ribonucleic Acid and Interferon Alpha Composition in the Model of Experimental Influenza Infection of Mice

Гамалей

С. Г.

Gamaley

S. G.

Гамалей Светлана Георгиевна — зав. отделом биологических исследований

Кольцово, Новосибирская область, 630559

ResearcherID: B-7418-2014

Scopus Author ID: 6504003751

Svetlana G. Gamaley — Head of the Department of Biological Studies

Koltsovo, Novosibirsk region, 630559

ResearcherID: B-7418-2014

Scopus Author ID: 6504003751

gamaley_sg@vector.nsc.ru

Скарнович

М. О.

Skarnovich

М. O.

Скарнович Максим Олегович — старший научный сотрудник отдела профилактики и лечения особо опасных инфекций

Кольцово, Новосибирская область

Scopus Author ID: 57189059427

Maxim O. Skarnovich — Senior researcher, Department of Extremely Hazardous Virus Infections Prevention and Treatment

Koltsovo, Novosibirsk Region

Scopus Author ID: 57189059427

Макаревич

Е. В.

Makarevich

E. V.

Макаревич Елена Викторовна — научный сотрудник отдела профилактики и лечения особо опасных инфекций

Кольцово, Новосибирская область

Scopus Author ID: 56624524300

Elena V. Makarevich — Researcher, Department of Extremely Hazardous Virus Infections Prevention and Treatment

Koltsovo, Novosibirsk Region

Scopus Author ID: 56624524300

Мазурков

О. Ю.

Mazurkov

О. Yu.

Мазурков Олег Юрьевич — к. б. н., научный сотрудник отдела профилактики и лечения особо опасных инфекций

Кольцово, Новосибирская область

Scopus Author ID: 57189054216

Oleg Yu. Mazurkov — Ph. D. in Biology, Researcher, Department of Extremely Hazardous Virus Infections Prevention and Treatment

Koltsovo, Novosibirsk Region

Scopus Author ID: 57189054216

https://orcid.org/0000-0002-8264-0217

Шишкина

Л. Н.

Shishkina

L. N.

Шишкина Лариса Николаевна — д. б. н., зав. отделом профилактики и лечения особо опасных инфекций

Кольцово, Новосибирская область

ResearcherID: B-2263-2014

Scopus Author ID: 35316454500

Larisa N. Shishkina — D. Sc. in Biology, Head of the Department of Extremely Hazardous Virus Infections Prevention and Treatmen

Koltsovo, Novosibirsk Region

ResearcherID: B-2263-2014

Scopus Author ID: 35316454500

https://orcid.org/0000-0002-4243-3600

Иванова

О. С.

Ivanova

О. S.

Иванова Ольга Сергеевна — к. б. н., научный сотрудник отдела разработки технологий и пилотного производства биопрепаратов

Кольцово, Новосибирская область

Olga S. Ivanova — Ph. D. in Biology, Researcher, Department of Technology Development and Pilot Production of Biologicals

Koltsovo, Novosibirsk Region

Scopus Author ID: 55893895600

https://orcid.org/0000-0002-0394-9698

Левагина

Г. М.

Levagina

G. M.

Левагина Галина Михайловна — к. б. н., зав. отделом разработки технологий и пилотного производства биопрепаратов

Кольцово, Новосибирская область

ResearcherID: C-7590-2014

Scopus Author ID: 6506245503

Galina M. Levagina — Ph. D. in Biology, Head of the Department of Technology Development and Pilot Production of Biologicals

Koltsovo, Novosibirsk Region

ResearcherID: C-7590-2014

Scopus Author ID: 6506245503

https://orcid.org/0000-0001-5026-1602

Даниленко

Е. Д.

Danilenko

Е. D.

Даниленко Елена Дмитриевна — к. б. н., директор Института медицинской биотехнологии

Кольцово, Новосибирская область

ResearcherID: A-7083-2014

Scopus Author ID: 7004245682

Elena D. Danilenko — Ph. D. in Biology, Director of the Institute of Medical Biotechnology

Koltsovo, Novosibirsk Region

ResearcherID: A-7083-2014

Scopus Author ID: 7004245682

ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии «Вектор» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора)РоссияState Research Center of Virology and Biotechnology «Vector» of the Federal Service for Surveillance on Consumer Rights Protection and Human WellbeingRussian Federation

2023

25122023

687-82733

2023

Гамалей С.Г., Скарнович М.О., Макаревич Е.В., Мазурков О.Ю., Шишкина Л.Н., Иванова О.С., Левагина Г.М., Даниленко Е.Д.

Gamaley S.G., Skarnovich М.O., Makarevich E.V., Mazurkov О.Y., Shishkina L.N., Ivanova О.S., Levagina G.M., Danilenko Е.D.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1060

Высокий уровень изменчивости вирусов гриппа требует разработки, наряду с новыми специфическими средствами профилактики и лечения, препаратов-стимуляторов неспецифической устойчивости. Универсально широким спектром действия среди противовирусных препаратов обладают интерфероны и их индукторы. В ИМБТ ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора разработана технология и получены композиционные препараты, содержащие индуктор интерферона двуспиральную рибонуклеиновую кислоту из киллерного штамма дрожжей Saccharomyces cerevisiae и рекомбинантный интерферон альфа-2b человека (ИФН-альфа-2b). В культурах клеток L-68 и L-929 показано наличие специфической противовирусной активности препаратов и синергидного эффекта компонентов в составе композиций. Цель работы — изучение противовирусной активности интраназальных форм композиционных препаратов, содержащих дрожжевую дсРНК и рекомбинантный интерферон альфа-2b человека, на модели летальной гриппозной инфекции мышей. Мышей аутбредной популяции ICR (CD-1) интраназально инфицировали вирусом гриппа (ВГ) А/Aichi/2/68 (H3N2). Препараты вводили интраназально за 3 ч до заражения ВГ, через 1 и 3 сут после заражения. Дозы активных компонентов при введении композиций составляли: по дсРНК — 2,5 мг/кг, по ИФН-альфа-2b — 500 МЕ/кг, 2500 МЕ/кг или 5000 МЕ/кг. Противовирусную активность препаратов оценивали по показателю гибели и средней продолжительности жизни мышей. Показано, что трёхкратное интраназальное введение инфицированным мышам по лечебно-профилактической схеме композиции в дозе 2,5 мг/кг (по дсРНК) и 2500 МЕ (по ИФН-альфа-2b) приводило к повышению числа выживших животных и средней продолжительности их жизни, по уровню сравнимых с эффектом препарата Тамифлю. Препараты сравнения дсРНК и ИФН-альфа-2b при интраназальном введении в тех же дозах в условиях данной вирусной модели противовирусного действия не оказывали. Полученные данные подтверждают перспективность дальнейшей разработки новых лекарственных форм дсРНК и интерферонов для интраназального применения в качестве средств профилактики и лечения гриппа.

High variability of influenza viruses requires the development of agents for nonspecific resistance stimulation, along with the development of new drugs for prevention and treatment. Among the antiviral drugs, interferons and their inducers are known to exhibit a universally wide spectrum of action. The Institute of Medical Biotechnology, a branch of SRC VB «Vector», Rospotrebnadzor, has developed the technology and obtained pharmaceutical compositions containing an interferon inducer — double stranded ribonucleic acid (dsRNA) from the killer strain of Saccharomyces cerevisiae yeast and recombinant human interferon-alpha-2b (IFN- alpha-2b). The specific antiviral activity of the preparations and synergistic effect of the components within the compositions were shown in L-68 and L-929 cell cultures. The aim of this work was to study antiviral activity of intranasal forms of the pharmaceutical compositions containing yeast dsRNA and recombinant human interferon-alpha-2b in a model of lethal influenza infection in mice. The outbred ICR/CD1 mice were intranasally infected with influenza A/Aichi/2/68 (H3N2) virus. The study compositions were intranasally administered 3 hours before infection with influenza virus, as well as 1 and 3 days post infection. The doses of active components in the administered compositions were as follows: for dsRNA — 2.5 mg/kg, for IFN-alpha-2b — 500 IU/kg, 2500 IU/kg, or 5000 IU/kg. The antiviral activity of the drugs was assessed based on the mortality rate and the average life expectancy of mice. It was shown that a three-time intranasal administration of the composition of dsRNA (2.5 mg/kg) and IFN-alpha-2b (2500 IU) into the infected mice according to therapeutic-prophylactic regimen led to an increase in the rates of survival and average life expectancy of animals, which were comparable to the effect of Tamiflu. The comparison preparations — dsRNA and IFN-alpha-2b — administered intranasally at the same doses and regimen exerted no antiviral effect in this mouse model of viral infection. The data obtained confirm the prospects for further development of new dosage forms of dsRNA and interferons for intranasal application as agents for prevention and treatment of influenza.

индуктор интерферонадвуспиральная рибонуклеиновая кислотадсРНКИФН-альфа-2bкомпозиция для интраназального введенияпротивовирусная активностьвирус гриппамыши

interferon inducerdouble stranded ribonucleic aciddsRNAIFN-alpha-2bcomposition for intranasal administrationantiviral activityinfluenza virusmice

Исследование проведено в рамках работ по выполнению государственного задания ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор» Роспотребнадзора, тема ГЗ-38/21.

References1

Дерябин П.Г., Галегов Г.А., Ботиков А.Г., Бурцева В.И., Мишин Д.В., Щелканов М.Ю. Действие субстанции занамивир на инфекцию, вызванную высоковирулентным вирусом гриппа птиц A/H5N1 в культурах клеток. Вопросы вирусологии. 2011; 56 (1): 21–24.

Deryabin P.G., Galegov G.A., Botikov A.G., Burtseva V.I., Mishin D.V., Shchelkanov M.Yu. Effect of zanamivir substance on infection induced by highly pathogenic avian influenza A/H5N1 in cell cultures. Voprosy Virusologii. 2011; 56 (1): 21-24 (in Russian)

Бурцева Е.И., Бреслав Н.В., Кириллова Е.С., Колобухина Л.В., Прилипов А.Г., Малышев Н.А., и др. Ингибиторы нейраминидазы вирусов гриппа: эффективность в постпандемический период. Эффективная фармакотерапия. 2017; (3): 28–32. https://nomides.ru/files/ingibitorynejraminidazy-virusov-grippa.-jeffektivnost-v-postpandemicheskijperiod.pdf

Burtseva Ye.I., Breslav N.V., Kirillova Ye.S., Kolobukhina L.V., Prilipov A.G., Malyshev N.A. et. al. Influenza virus neuraminidase inhibitors: efficacy during post-pandemics period. Effektivnaya Farmakoterapiya. 2017; (3): 28–32. https://nomides.ru/files/ingibitory-nejraminidazy-virusov-grippa.-jeffektivnost-v-postpandemicheskij-period.pdf (in Russian)

Рязанцев С.В., Хмельницкая Н.М., Тырнова Е.В. Роль слизистой оболочки в защите ЛОР органов от потенциально патогенных для организма антигенных факторов. Вестник отоларингологии. 2000; (3): 60–63.

Ryazantsev S.V., Khmel'nitskaya N.M, Tyrnova Ye.V. Rol' slizistoy obolochki v zashchite LOR organov ot potentsial'no patogennykh dlya organizma antigennykh faktorov. Vestnik Otolaringologii. 2000; (3): 60–63. (in Russian)

Oslund K.L., Zhou X., Lee B., Zhu L., Duong T., Shih R. et al. Synergistic up-regulation of CXCL10 by virus and IFN-γ in human airway epithelial cells. PLoS One. 2014; 9 (7): e100978. doi: 10.1371/journal.pone.0100978.

Осидак Л.В., Афанасьева О.И., Головачева Е.Г., Гончар В.В., Писарева М.М., Дондурей Е.А.,и др. Рекомбинантный интерферон α-2b (Гриппферон) в терапии и профилактике ОРВИ. Фарматека. 2020; 27 (1): 80–91. doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2020.1.80-91.

Osidak L.V., Afanasyeva O.I., Golovacheva E.G., Gonchar V.V., Pisareva M.M., Dondurey E.A. et.al. Recombinant interferon α-2b (Grippferon) in the treatment and prevention of acute respiratory viral infections. Pharmateka; 27 (1): 80–91. doi: https://doi.org/10.18565/pharmateca.2020.1.80- 91. (in Russian)

Даниленко Е.Д., Белкина А.О., Сысоева Г.М. Создание лекарственных препаратов на основе высокополимерных двуспиральных РНК для противовирусной и противоопухолевой терапии. Биомедицинская химия. 2019; 65 (4): 277–293. doi: https://doi.org/10.18097/ PBMC20196504277.

Danilenko E.D., Belkina A.O., Sysoeva G.M. Development of drugs on the basis of high-polymeric double-stranded RNA for antiviral and antitumor therapy. Biomeditsinskaya Khimiya. 2019; 65 (4): 277–293. doi: https://doi.org/10.18097/PBMC20196504277. (in Russian)

Иванова О.С., Левагина Г.М., Скарнович М.О., Скарнович М.А., Шишкина Л.Н., Гамалей С.Г., Даниленко Е.Д. Получение и характеристика препарата двуспиральной РНК из дрожжей Saccharomyces cerevisiae для интраназального применения. Биофармацевтический журнал. 2019; 11 (4): 29–33.

Ivanova O.S., Levagina G.M., Skarnovich M.O., Skarnovich M.A., Shishkina L.N., Gamaley S.G., Danilenko E.D. Obtaining and characterization of double stranded RNA preparation from Saccoromyces cerevisiae yeast for intranasal application. Biofarmatsevticheskii Zhurnal. 2019; 11 (4): 29–33. (in Russian)

Гамалей С. Г., Шимина Г. Г., Цыпленкова Е. С., Симакова О. В., Скарнович М. О., Скарнович М. А. и др. Изучение противовирусной активности и фармакологической безопасности интраназальной формы двуспиральной рибонуклеиновой кислоты. Антибиотики и химиотер. 2022; 67: (9–10): 42–48. doi: https://doi.org/10.37489/0235- 2990-2022-67-9-10-42-48.

Gamaley S.G, Shimina G.G., Tsyplenkova E.S., Simakova O.V., Skarnovich M.O., Skarnovich M.A. et. al. Study on antiviral activity and pharmacological safety of double-stranded ribonucleic acid for intranasal administration. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2022; 67 (9–10): 42–48. doi: https://doi.org/10.37489/0235- 2990-2022-67-9-10-42-48. (in Russian)

Pantelic L., Sivakumaran H., Urosevic N. Differential induction of antiviral effects against West Nile virus in primary mouse macrophages derived from flavivirus-susceptible and congenic resistant mice by alpha/beta interferon and poly(I-C). J Virol. 2005; 79 (3): 1753–64. doi: 10.1128/JVI.79.3.1753-1764.2005.

Marcus P.I., Sekellick M.J. Combined sequential treatment with interferon and dsRNA abrogates virus resistance to interferon action. J Interferon Cytokine Res. 2001; 21 (6): 423-9. doi: 10.1089/107999001750277907.

Сысоева Г.М., Батенева А.В., Гамалей С.Г., Скарнович М.О., Скарнович М.А., Шишкина Л.Н. и др. Иммуномодулирующие и противовирусные свойства композиционного препарата двуспиральной РНК и интерферона альфа. Актуальные вопросы обеспечения санитарноэпидемиологического благополучия населения и защиты прав потребителей: Сб. статей, посвящённых 95-летию службы. Новосибирск: ООО «Альфа-Порте». 2017; 201–207.

Sysoyeva G.M., Bateneva A.V., Gamaley S.G, Skarnovich M.O., Skarnovich M.A., Shishkina L.N. et al. Immunomoduliruyushchiye i protivovirusnyye svoystva kompozitsionnogo preparata dvuspiral'noy RNK i interferona al'fa. In: Aktual'nyye voprosy obespecheniya sanitarno-epidemiologicheskogo potrebleniya naseleniya i zashchity prav potrebiteley: Sbornik statey, posvyashchennykh 95-letiyu sluzhby. Novosibirsk: OOO «Al'fa-Porte». 2017; 201–207. (in Russian)

Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Пер. с англ. RusLasa. С-ПБ; 2012. Доступно по: https://ruslasa.ru/wp-content/uploads/2017/06/Directive_ 201063_rus.pdf. Ссылка активна на 31.05.2023

Directive 2010/63/EU of the European Parliament and of the Council of 22 September 2010 on the protection of animals used for scientific purposes. Translated by RusLasa. S-PB; 2012. Dostupno po: https://ruslasa.ru/wp-content/uploads/2017/06/Directive_201063_rus.pdf. Ssylka aktivna na 31.05.2023.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.