antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2023-68-7-8-62-69antibiotics-1064Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАCLINICAL RESEARCH AND PRACTICEВлияние полиморфизма гена МDR1 (ABCB1) на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом лёгкихThe effect of Polymorphism of the MDR1 (ABCB1) Gene on the Risk of Hepatotoxic Reactions in Patients with Pulmonary Tuberculosishttps://orcid.org/0000-0001-7341-3648АлыменкоМ. А.AlymenkoМ. А.

Алыменко Максим Алексеевич — к. м. н., ассистент кафедры фтизиатрии и пульмонологии; аналитик; доцент кафедры общей биологии и фармации, Медицинский факультет

ул. Муштари, д. 11, КГМА, г. Казань, 420012

Москва

Scopus Author ID: 57189520353

ResearcherID: HGC-7298-2022 

Maxim A. Alymenko — Ph. D. in Medicine, Assistant of the Department of Phthisiology and Pulmonology; Analyst at the Department of Forecasting and Assessment of Biological Risks; Associate Professor of the Department of General Biology and Pharmacy, Faculty of Medicine

Kazan

Moscow

Scopus Author ID: 57189520353

ResearcherID: HGC-7298-2022

 

maxim.alymenko@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-8353-8655ВалиевР. Ш.ValievR. Sh.

Валиев Равиль Шамилович — д. м. н., профессор, главный фтизиатр Приволжского федерального округа, Заслуженный врач России и Республики Татарстан, заведующий кафедрой фтизиатрии и пульмонологии 

Казань

AuthorID: 784016

Scopus Auhor ID: 7103235075

 

Ravil Sh. Valiev — D. Sc. in Medicine, Professor, Chief Phthisiologist of the Volga Federal District, Honored Doctor of Russia and the Republic of Tatarstan, Head of the Department of Phthisiology and Pulmonology

Kazan

AuthorID: 784016

Scopus Auhor ID: 7103235075

https://orcid.org/0000-0002-6702-6243ВалиевН. Р.ValievN. R.

Валиев Наиль Равилевич — к. м. н., доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии

Казань

AuthorID: 784210

Scopus Auhor ID: 22939704300

Nail R. Valiev — Ph. D. in Medicine, Associate Professor of the Department of Phthisiology and Pulmonology

Kazan

AuthorID: 784210

Scopus Auhor ID: 22939704300

 

https://orcid.org/0000-0001-6370-779XТрагираИ. Н.TragiraI. N.

Трагира Ирина Николаевна — главный инфекционист ЦФО, руководитель Центра общей инфектологии

Москва

 

Irina N. Tragira — Chief infectious disease specialist of the Central Federal District, Head of the Center for General Infectology

Moscow

 

https://orcid.org/0000-0001-6280-247XПолониковА. В.PolonikovА. V.

Полоников Алексей Валерьевич — д. м. н., профессор, директор Научно-исследовательского института генетической и молекулярной эпидемиологии

Курск

WoS Researcher ID: R-7537-2016

Scopus Auhor ID: 6506508435

Alexey V. Polonikov — D. Sc. in Medicine, Professor, Director of the Research Institute of Genetic and Molecular Epidemiology 

Kursk

WoS Researcher ID: R-7537-2016

Scopus Auhor ID: 6506508435

https://orcid.org/0000-0003-1946-1379БалобановаН. П.BalobanovaN. Р.

Балобанова Наталья Петровна — к. б. н., заведующая кафедрой общей биологии и фармации, Медицинский факультет

Москва

Author ID: 57216767411

Scopus ID: 57208336716 

Natalya P. Balobanova — Ph. D. in Biology, Associate Professor, Head of the Department of General Biology and Pharmacy, Faculty of Medicine

Moscow

Author ID: 57216767411

Scopus ID: 57208336716 

https://orcid.org/0000-0003-4872-0608БатищевА. В.BatishchevA. V.

Батищев Александр Витальевич — к. э. н., доцент, заведующий кафедрой искусственный интеллект и анализ данных

Москва

Researcher ID: ADD-4751-2022

eLibrary AuthorID: 531377

Alexander V. Batishchev — Ph. D. in Economics, Associate Professor, Head of the Department of Artificial Intelligence and Data Analysis

Moscow

Researcher ID: ADD-4751-2022

eLibrary AuthorID: 531377

https://orcid.org/0009-0002-2042-4460КоломиецВ. М.KolomietsV. М.

Коломиец Владислав Михайлович — д. м. н., профессор кафедры клинической иммунологии, аллергологии и фтизиопульмонологии

Курск

Scopus Author ID: 594235

Vladislav M. Kolomiets — D. Sc. in Medicine, Professor of the Department of Clinical Immunology, Allergology and Phthisiopulmonology

Kursk

Scopus Author ID: 594235

МальГ. С.MalG. S.

Маль Галина Сергеевна — д. м. н., профессор, заведующая кафедрой общей фармакологией

Курск

WoS Researcher ID: В-3601-2013

Scopus Auhor ID: 6506311464

Galina S. Mal — D. Sc. in Medicine, Professor, Head of the Department of General Pharmacology

Kursk

WoS Researcher ID: B-3601-2013

Scopus Auhor ID: 6506311464

https://orcid.org/0000-0002-7247-2432ВолковаС. Н.VolkovaS. N.

Волкова Светлана Николаевна — д. ф.-т. н., профессор, заведующая кафедрой физико-математических дисциплин и информатики

Курск

 

Svetlana N. Volkova — D. Sc. in Physical and Technical Sciences, Professor, Head of the Department of Physical and Mathematical Disciplines and Computer Science

Kursk

https://orcid.org/0000-0002-2389-3820КозловВ. В.KozlovV. V.

Козлов Василий Владимирович — к. м. н., доцент кафедры общественного здоровья и здравоохранения им. Н. А. Семашко

Москва

Researcher ID: B-2647-2017

Scopus Author ID: 57191536076

 

Vasiliy V. Kozlov — Ph. D. in Medicine, Associate Professor of the Department of Public Health and Healthcare named after N. A. Semashko

Moscow

Researcher ID: B-2647-2017

Scopus Author ID: 57191536076 

https://orcid.org/0009-0006-6791-3551СусликоваЕ. И.SuslikovaE. I.

Сусликова Елена Ивановна — заведующая 1 терапевтическим отделением

Курск

Researcher ID: IAL-9418-2023

Elena I. Suslikova — Head of the 1st Therapeutic Department

Kursk

Researcher ID: IAL-9418-2023

https://orcid.org/0009-0002-3342-7329ПоповаЕ. В.PopovaE. V.

Попова Елизавета Владимировна — врач-педиатр

Воронеж

Elizaveta V. Popova — pediatrician

Voronezh

Курская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России; ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России; НОУ ВО «Московский финансово-промышленный университет «Синергия»РоссияKazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOH; Center for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical Biological Agency; Moscow Financial and Industrial University «Synergy»Russian FederationКурская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава РоссииРоссияKazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEI FPE RMACPE MOHRussian FederationФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр фтизиопульмонологии и инфекционных болезней» Минздрава РоссииРоссияNational Medical Research Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГБОУ ВО Курский государственный медицинский университет Минздрава РоссииРоссияKursk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationНОУ ВО «Московский финансово-промышленный университет «Синергия»РоссияMoscow Financial and Industrial University «Synergy»Russian FederationФГБОУ ВО «Курская государственная сельскохозяйственная академия им. Иванова»РоссияKursk State Agricultural Academy named after IvanovaRussian FederationФГАУО ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова»РоссияI. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian FederationОБУЗ «Областной клинический противотуберкулёзный диспансер»РоссияRegional Clinical Tuberculosis DispensaryRussian FederationБУЗ ВО Областная детская клиническая больница № 2РоссияRegional Children's Clinical Hospital No. 2Russian Federation202325122023687-86269Copyright © ООО «Издательство ОКИ», 20232023ООО «Издательство ОКИ»ООО «Издательство ОКИ»https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1064

В последнее время отмечается снижение эффективности лечения больных туберкулёзом из-за появления нежелательных реакций на противотуберкулёзные лекарственные препараты. Особенно большую роль в проведении противотуберкулёзной терапии играют гепатотоксические реакции, и врачу фтизиатру нередко приходится сталкиваться с отменой ряда противотуберкулёзных препаратов. Цель исследования — исследовать взаимосвязь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма биотрансформации ксенобиотиков (NAT2 (590G>A (rs1799930), CYP2E1 (9896C>G (rs2070676), ABCB1 (3435T>C (rs1045642), GSTM1 (E/D), GSTT1 (E/D) с риском развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом лёгких. Методы исследования. Для прогнозирования вероятности возникновения гепатоксических реакций при проведении специфической противотуберкулёзной терапии использовался метод логистического регрессионного анализа. Результаты. Была получена 1 статистически значимая модель, которая отражает ассоциацию с гепатотоксическими реакциями на противотуберкулёзные препараты генотипов ТС или ТС гена (аллель Т) АВСВ1 (rs1045642). Заключение. Таким образом, фармакогенетическое тестирование, использованное в нашем исследовании, позволяет выявить группы риска больных туберкулёзом лёгких по вероятности возникновения гепатотоксических реакций, что возможно в будущем обеспечит индивидуализированный подход к лечению данных пациентов.

Currently, a decrease is seen in the effectiveness of treatment in patients with tuberculosis due to the appearance of adverse reactions to anti-tuberculosis drugs. Hepatotoxic reactions play an especially important role in anti-tuberculosis therapy, and phthisiologists often have to deal with the cancellation of a number of anti-tuberculosis drugs. The aim of the study was to investigate the relationship of polymorphic gene variants of xenobiotic biotransformation metabolizing enzymes (NAT2 (590G>A (rs1799930), CYP2E1 (9896C>G (rs2070676), ABCB1 (3435T>C (rs1045642), GSTM1 (E/D), GSTT1 (E/D) with the risk of hepatotoxic reactions in patients with pulmonary tuberculosis. Material and methods. The logistic regression analysis method was used to predict the probability of hepatoxic reactions during specific anti-tuberculosis therapy. Results: 1 statistically significant model was obtained, which reflects the association with hepatotoxic reactions to anti-tuberculosis drugs of the TS genotypes or the TS gene (T allele) ABSV1 (rs1045642). Conclusion. Pharmacogenetic testing used in the study allows us to identify risk groups of patients with pulmonary tuberculosis according to the likelihood of hepatotoxic reactions, which may provide an individualized approach to the treatment of these patients in the future.

ферменты биотрансформации ксенобиотиковпобочное действие противотуберкулёзных препаратовгепатотоксичностьметод логистического регрессионного анализаEnzymes of xenobiotic biotransformationside effect of anti-tuberculosis drugshepatotoxicitylogistic regression analysis methodReferencesАфанасьев Е.И., Русских О.Е. Современные тенденции в эпидемиологии туберкулёза и ВИЧ-инфекции в мире и в Российской Федерации. Российский международный журнал. 2021; 3: 24–26.Afanasyev E.I., Russkikh O.E. Modern trends in the epidemiology of tuberculosis and HIV infection in the world and in the Russian Federation. Russian International Journal. 2021; 3: 24–26. (in Russian)Васильева И.А., Белиловский Е.М., Борисов С.Е. и др. Глобальные отчёты Всемирной организации здравоохранения по туберкулёзу. Формирование и интерпретация. Туберкулёз и болезни лёгких. 2017; 95 (5): 7–16.Vasilyeva I.A., Belilovsky E.M., Borisov S.E. etc. Global reports of the World Health Organization on Tuberculosis. Formation and interpretation. Tuberculosis and Lung Diseases. 2017; 95 (5): 7–16. (in Russian)Иванова Д.А., Борисов Е.Е. Спектр и факторы риска нежелательных побочных реакций при лечении больных туберкулёзом лёгких. Туберкулёз и болезни лёгких. 2017; 95 (6): 22–29.Ivanova D.A., Borisov E.E. Spectrum and risk factors of undesirable adverse reactions in the treatment of patients with pulmonary tuberculosis. Tuberculosis and Lung Diseases. 2017; 95 (6): 22–29. (in Russian)Казаков А.В., Можокина Г.Н., Аксенова В.А. Влияние генетического полиморфизма генов ферментов, ответственных за биотрансформацию противотуберкулёзных препаратов на риск развития гепатотоксических реакций у больных туберкулёзом. Антибиотики и химиотер. 2018; 63 (5–6): 20–25.Kazakov A.V., Mozhokina G.N., Aksenova V.A. Effect of genetic polymorphism of the enzyme genes responsible for biotransformation of antituberculous drug on the risk of hepatotoxic reaction in patients with tuberculosis. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2018; 63 (5–6): 20–25. (in Russian)Галкина К.Ю. Определение типа ацетилирования у больных туберкулёзом лёгких . Научные труды: к 80-летию со дня рождения академика РАМН В.И. Литвинова. М.: 2021; 543–553.Galkina K.Yu. Determination of the type of acetylation in patients with pulmonary tuberculosis. Scientific works: to the 80th anniversary of the birth of Academician V.I. Litvinov of the Russian Academy of Medical Sciences. Moscow: 2021; 543–553. (in Russian)Соколова Г. Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулёза лёгких (экспериментально-клиническое исследование): Дис. ... д-ра мед. наук, в виде научного доклада. М.: 2000. [Sokolova G. B. Individualized chemotherapy of pulmonary tuberculosis (experimental clinical study): Dis. ... Doctor of Medical Sciences, in the form of a scientific report. — M.: 2000. (in Russian)Wang D., Johnson A.D., Papp A.C., Kroetz D.L., Sadée W. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR 1, ABCB 1) variant 3435C>T affects mRNA stability. Pharmacogenet Genomics. 2005; 15(10): 693–704).Wang D., Johnson A.D., Papp A.C., Kroetz D.L., Sadée W. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR 1, ABCB 1) variant 3435C>T affects mRNA stability. Pharmacogenet Genomics. 2005; 15(10): 693–704).Mooij M.G., Nies A.T., Knibbe C.A., Schaeffeler E., Tibboel D., Schwab M. et al. Development of human membrane transporters: drug disposition and pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (5): 507–24. doi: 10.1007/s40262-015-0328-5.Mooij M.G., Nies A.T., Knibbe C.A., Schaeffeler E., Tibboel D., Schwab M. et al. Development of human membrane transporters: drug disposition and pharmacogenetics. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (5): 507–24. doi: 10.1007/s40262-015-0328-5.Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One. 2012; 7 (10): e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.Cai Y., Yi J., Zhou C., Shen X. Pharmacogenetic study of drug-metabolising enzyme polymorphisms on the risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a meta-analysis. PLoS One. 2012; 7 (10): e47769. doi: 10.1371/journal.pone.0047769.Canaparo R., Finnstrom N., Serpe L. et al. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov; 34 (11): 1138–1144. doi: 10.1111/j.1440- 1681.2007.04691.x.Canaparo R., Finnstrom N., Serpe L. et al. Expression of CYP3A isoforms and P-glycoprotein in human stomach, jejunum and ileum. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Nov; 34 (11): 1138–1144. doi: 10.1111/j.1440- 1681.2007.04691.x.Belmonte C., Ochoa D., Roman M., Saiz-Rodriguez M., Wojnicz A., GomezSanchez C.I. et al. Influence of CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on pharmacokinetics and safety of aripiprazole in healthy volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018; 122 (6): 596–605. doi: 10.1111/bcpt.12960. Epub 2018 Feb 22.Belmonte C., Ochoa D., Roman M., Saiz-Rodriguez M., Wojnicz A., GomezSanchez C.I. et al. Influence of CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5 and ABCB1 polymorphisms on pharmacokinetics and safety of aripiprazole in healthy volunteers. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2018; 122 (6): 596–605. doi: 10.1111/bcpt.12960. Epub 2018 Feb 22.Полоников А.В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям: дисс... доктора медицинских наук: 03.00.15. М.: 2006; 442.Polonikov A.V. Polymorphism of genes of xenobiotic biotransformation enzymes and their complex effect on predisposition to multifactorial diseases: diss...Doctors of Medical Sciences: 03.00.15. Moscow: 2006' 442. (in Russian)Павлова Е.Н., Ерохина М.В., Рыбалкина Е.Ю и др. Влияние рифампицина на индукцию активности MDR1/P-gp в провоспалительных макрофагах человека. Антибиотики и химиотер. 2022; 67 (3–4): 16–22. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-3-4-16-22.Pavlova E.N., Erokhina M.V., Rybalkina E.Yu., etc. The effect of rifampicin on the induction of MDR1/P-gp activity in human proinflammatory macrophages. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2022; 67 (3–4): 16–22. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022- 67-3-4-16-22. (in Russian)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.