antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2024-69-7-8-30-36antibiotics-1159Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSДинамика уровня матриксной металлопротеиназы-9 при новой коронавирусной инфекции COVID-19Dynamics of Matrix Metalloproteinase-9 Levels in the Novel Coronavirus Infection COVID-19https://orcid.org/0000-0003-0858-9529СабитовА. У.SabitovA. U.

Сабитов Алебай Усманович — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой инфекционных болезней и клинической иммунологии

Екатеринбург

lebay U. Sabitov — D. Sc. in Medicine, Professor, Head of the Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Yekaterinburg

https://orcid.org/0000-0001-9929-6531ХамановаЮ. Б.KhamanovaYu. B.

Хаманова Юлия Борисовна — д. м. н., доцент кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии

Екатеринбург

Yulia B. Khamanova — D. Sc. in Medicine, Associate Professor, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology, Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Immunologist, City Clinical Hospital No. 40

Yekaterinburg

https://orcid.org/0000-0002-6281-4654МоскалёваЮ. Н.MoskalevaYu. N.

Москалёва Юлия Николаевна — аспирант кафедры инфекционных болезней и клинической иммунологии

Екатеринбург

Yulia N. Moskaleva — postgraduate student, Department of Infectious Diseases and Clinical Immunology

Yekaterinburg

juliya-m@bk.ruhttps://orcid.org/0009-0009-4742-4875КамаевЕ. Ю.KamaevE. Yu.

Камаев Евгений Юрьевич — к. м. н., заведующий отделением лабораторный диагностики Областного клинического медицинского центра фтизиопульмонологии и инфекционных заболеваний

Екатеринбург

Evgeny Yu. Kamaev — Ph. D. in Medicine, Head of the Laboratory Diagnostics Department of the Regional Clinical Medical Center of Phthisiopulmonology and Infectious Diseases

Yekaterinburg

https://orcid.org/0009-0002-3412-4872КузнецовП. Л.KuznetsovP. L.

Кузнецов Павел Леонидович — к. м. н., доцент кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; заведующий инфекционным отделением № 2 ГАУЗ СО ГКБ № 40

Екатеринбург

Pavel L. Kuznetsov — Ph. D. in Medicine, Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, Phthisiology, and Pulmonology, Ural State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Head of the Infectious Diseases Department No. 2 of the City Clinical Hospital No. 40

Yekaterinburg

https://orcid.org/0009-0001-8107-2801МедведеваМ. Д.MedvedevaM. D.

Медведева Мария Дмитриевна — студентка 6-го курса

Екатеринбург

Maria D. Medvedeva — 6 th year student

Yekaterinburg

ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава РоссииРоссияUral State Medical University of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России; ГАУЗ «Городская клиническая больница № 40»РоссияUral State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; City Clinical Hospital No. 40Russian FederationФГБУ Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии Минздрава РоссииРоссияUral Research Institute of PhthisiopulmonologyRussian Federation202420112024697-83036Copyright © Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Москалёва Ю.Н., Камаев Е.Ю., Кузнецов П.Л., Медведева М.Д., 20242024Сабитов А.У., Хаманова Ю.Б., Москалёва Ю.Н., Камаев Е.Ю., Кузнецов П.Л., Медведева М.Д.Sabitov A.U., Khamanova Y.B., Moskaleva Y.N., Kamaev E.Y., Kuznetsov P.L., Medvedeva M.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1159Введение

Введение. Установлено, что металлопротеиназа-9 (далее ММП-9) является наиболее индуцируемым ферментом семейства металлопротеиназ и регулирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, участвует в стимуляции прои противовоспалительных реакций и тем самым, может выступать доступным биомаркером поражения лёгочного матрикса.

Цель исследования

Цель исследования. Оценить уровень МПП-9 и их взаимосвязь с показателями системного иммунитета при новой коронавирусной инфекции COVID-19 при лечении различными противовирусными препаратами. Материалы и методы. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 35–69 лет (n=25) с диагнозом «Новая коронавирусная инфекция COVID-19», госпитализированных в инфекционный стационар ГАУЗ СО «ГКБ № 40», г. Екатеринбурга, которые были разделены на две группы в зависимости от противовирусной терапии: больные первой группы (n=15) получали фавипиравир (группа 1), второй (n=10) (группа 2) — риамиловир (торговое наименование «Триазавирин®»).

Результаты

Результаты. Среди пациентов, получавших риамиловир, отмечено сокращение длительности одышки в 2 раза (p<0,05), катаральных симптомов в 2,7 раза, лихорадки в 1,3 раза (p<0,05) в сравнении с больными, получавшими фавипиравир. На фоне терапии риамиловиром в динамике наблюдалось увеличение уровня лейкоцитов и CD 3+ лимфоцитов в 1,9 раза (p<0,05), увеличение уровня ММП-9 в 3 раза (p<0,05) по сравнению с исходным показателем. Выявлены корреляционные связи между уровнем ММП-9 и сокращением длительности клинических проявлений: одышки (r=0,5, p<0,001), дыхательной недостаточности (r=0,4, p<0,001), лихорадки (r=0,4, p<0,001), а также уровнем лимфоцитов (r=0,6, p<0,001), CD 4+ и CD 3+ лимфоцитов (r=0,6 (p<0,001) и r=0,7 (p<0,001, соответственно).

Выводы

Выводы. Установлена прямая взаимосвязь ММП-9 с клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции COVID-19 и с показателями системного иммунитета.

Background

Background. It has been established that metalloproteinase-9 (hereinafter MMP-9) is the most inducible enzyme of the metalloproteinase family. It regulates the migration of leukocytes to the site of inflammation, participates in the stimulation of pro- and anti-inflammatory reactions and, thus, can act as an accessible biomarker of pulmonary matrix damage.

The aim of the study was to evaluate MPP-9 levels and their relationship with systemic immunity indicators in the novel coronavirus infection COVID-19 during treatment with various antiviral drugs.

Materials and methods

Materials and methods. The study included patients aged 35–69 years (N=25) diagnosed with novel coronavirus infection COVID-19, hospitalized in the Infectious Diseases Inpatient Department of the State Autonomous Healthcare Institution of the Sverdlovsk Region City Clinical Hospital No. 40, Yekaterinburg, who were divided into two groups depending on antiviral therapy: group 1 (N=15) received favipiravir, group 2 (N=10) received riamilovir (trade name Triazavirin ®).

Results

Results. There was a 2-fold reduction in the duration of dyspnea (P<0.05), catarrhal symptoms — by 2.7 times, fever — by 1.3 times (P<0.05) among patients receiving riamilovir compared to patients receiving favipiravir. Against the background of riamilovir therapy, there was a dynamic increase in the level of leukocytes and CD 3+ lymphocytes by 1.9 times (P<0.05) and an increase in the level of MMP-9 by 3 times (P<0.05) compared to the initial indicators. Correlations were found between the level of MMP-9 and a reduction in the duration of the following clinical manifestations: dyspnea (R=0.5, P<0.001), respiratory failure (R=0.4, P<0.001), fever (R=0.4, P<0.001), as well as the level of lymphocytes (R=0.6, P<0.001), CD 4+ and CD 3+ lymphocytes (R=0.6 (P<0.001) and R=0.7 (P<0.001), respectively).

Conclusions

Conclusions. A direct relationship between MMP-9 and clinical manifestations of the novel coronavirus infection COVID-19, as well as indicators of systemic immunity, has been established.

SARS-CoV-2матриксные металлопротеиназыММП-9тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-1РНК-полимеразафавипиравирриамиловир (Триазавирин)SARS-CoV-2matrix metalloproteinasesMMP-9tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1RNA polymerasefavipiravirriamilovir (triazavirin)ReferencesБаранова Н.И., Ащина Л.А., Болгова А.И., Лесина О.Н. Влияние фармакотерапии на иммунный ответ у пациентов с COVID-19. Казанский медицинский журнал. 2023; 104 (6): 805–812. doi: https://doi.org/10.17816/KMJ322842. EDN DRVDBS.Baranova N. I., Ashchina L. A., Bolgova A. I., Lesina O. N. Vliyanie farmakoterapii na immunnyj otvet u patsientov s COVID-19. Kazanskij meditsinskij zhurnal. 2023; 104 (6): 805–812. doi: https://doi.org/10.17816/KMJ322842. EDN DRVDBS. (in Russian)Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W-C. et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036–1045.e9. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026.Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W-C. et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036–1045.e9. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026.Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X., et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020; 17 (5): 541–543. doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X., et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020; 17 (5): 541–543. doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.Бородулина Е.А., Васнева Ж.П., Вдоушкина Е.С., Бородулин Б.Е., Поваляева Л.В. Особенности гематологических и гемостазиологических показателей при короновирусной инфекции COVID-19 и внебольничной пневмонии. Acta Biomedica Scientifica. 2021. 6 (1): 40–47. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.1.6.Бородулина Е.А., Васнева Ж.П., Вдоушкина Е.С., Бородулин Б.Е., Поваляева Л.В. Особенности гематологических и гемостазиологических показателей при короновирусной инфекции COVID-19 и внебольничной пневмонии. Acta Biomedica Scientifica. 2021. 6 (1): 40–47. doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.1.6.Сабитов А.У., Ковтун О.П., Бацкалевич Н.А., Мальцев О.В., Жданов К.В., Эсауленко Е.В., Тихонова Е.П., Калинина Ю.С., Сорокин П.В., Чепур С.В., Степанов А.В. Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности препарата Риамиловир в этиотропной терапии острой респираторной вирусной инфекции. Антибиотики и химиотер. 2021; 66 (5–6): 48–57. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-5-6-48-57.Sabitov A. U., Kovtun O. P., Batskalevich N. A., Maltsev O. V., Zhdanov K. V., Esaulenko E. V., Tikhonova E. P., Kalinina Yu. S., Sorokin P. V., Chepur S. V., Stepanov A. V. Meta-analysis of randomized controlled clinical trials of Riamilovir efficacy in the etiotropic therapy of acute respiratory viral infection. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2021; 66: 5–6: 48–57. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-5-6-48-57. (in Russian)Сабитов А.У., Ковтун О. П., Бацкалевич Н. А., Львов Н. И., Жданов К. В., Эсауленко Е. В., Тихонова Е. П., Калинина Ю. С., Сорокин П. В., Чепур С. В., Степанов А. В. Метаанализ рандомизированных клинических исследований эффективности препарата Риамиловирв этиотропной терапии гриппа. Антибиотики и химиотер. 2021, 66; 5–6: 58–71. https://doi.org/110.24411/0235-2990-2021-66-6-6-58-71.Sabitov A.U., Kovtun O.P., Batskalevich N.A., Lvov N.I., Zhdanov K.V., Esaulenko E.V., Tikhonova E.P., Kalinina Yu.S., Sorokin P.V., Chepur S.V., Stepanov A.V. Meta-analysis of randomized clinical trials of Riamilovir efficacy in etiotropic therapy of influenza. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2021; 66: 5–6: 58–71. https://doi.org/110.24411/0235-2990-2021-66-6-6-58-71. (in Russian)Сабитов А.У., Лиознов Д.А., Жданов К.В., Тихонова Е.П., Эсауленко Е.В., Ковтун О.П., Кузнецов П.Л. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности препарата риамиловира в терапии COVID-19. Терапевтический архив. 2024; 96 (5): 515–520. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2024.05.202770.Sabitov A.U., Lioznov D.A., Zhdanov K.V., Tikhonova E.P., Esaulenko E.V., Kovtun O.P., Kuznetsov P.L. Rezul'taty randomizirovannogo dvojnogo slepogo mnogotsentrovogo klinicheskogo issledovaniya effektivnosti i bezopasnosti preparata riamilovira v terapii COVID-19. Terapevticheskij Arkhiv. 2024; 96 (5): 515– 520. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2024.05.202770. (in Russian)Сабитов А.У., Лиознов Д.А., Жданов К.В., Тихонова Е.П., Эсауленко Е.В., Сорокин П.В. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата риамиловир для профилактики СOVID-19. Терапевтический архив. 2024; 96 (3): 229–234. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202652.Sabitov A.U., Lioznov D.A., Zhdanov K.V., Tikhonova E.P., Esaulenko E.V., Sorokin P.V. Rezul'taty randomizirovannogo dvojnogo slepogo mnogotsentrovogo klinicheskogo issledovaniya effektivnosti i bezopasnosti primeneniya preparata riamilovir dlya profilaktiki SOVID-19. Terapevticheskij arkhiv. 2024; 96 (3): 229-234. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202652. (in Russian)]Холубар М., Субраманиан А., Пурингтон Н., Хедлин Х., Баннинг Б., Уолтер К.С. и др. Фавипиравир для лечения амбулаторных пациентов с бессимптомным или неосложнённым COVID-19: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Клин Инфекционный Дис. 2021 22.11.21266690. 2022.Kholubar M., Subramanian A., Purington N., Khedlin Kh., Banning B., Uolter K.S. i dr. Favipiravir dlya lecheniya ambulatornykh patsientov s bessimptomnym ili neoslozhnennym COVID-19: dvojnoe slepoe randomizirovannoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie fazy 2. Klin Infektsionnyj Dis. 2021 22.11.21266690. 2022. (in Russian)Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X., Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J., Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R., Zhong W., Liu Y., Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020-6 (10): 1192–1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32346491- PMCID: PMC7185795.Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X., Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J., Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R., Zhong W., Liu Y., Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020-6 (10): 1192–1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32346491- PMCID: PMC7185795.Ара Первин Р., Насир М., Муршед М.М., Назнин Р., Ахмед С.Н. Ремдесивир и фавипиравир изменяют печёночно-почечный профиль у пациентов с COVID-19: перекрестное наблюдение в Бангладеш. ijmsci. 2021; 8: 5196–5201.Ara Pervin R., Nasir M., Murshed M.M., Naznin R., Akhmed S.N. Remdesivir i favipiravir izmenyajyut pechenochno-pochechnyj profil' u patsientov s COVID-19: perekrestnoe nabljyudenie v Bangladesh. ijmsci. 2021; 8: 5196–5201. (in Russian)Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., LuoY., Ju L., Zhang J. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2021.683296.Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., LuoY., Ju L., Zhang J. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2021.683296.Лу Ю., Лю Л., Яо Х., Ху Х., Су Дж., Сюй К. и др. Клинические результаты и концентрации балоксавира марбоксила и фавипиравира в плазме у пациентов с COVID-19: исследовательское рандомизированное контролируемое исследование. Eur J Pharm Sci. 2021; 157.Lu Jyu., Ljyu L., Yao Kh., Khu Kh., Su Dzh., Sjyuj K. i dr. Klinicheskie rezul'taty i kontsentratsii baloksavira marboksila i favipiravira v plazme u patsientov s COVID-19: issledovatel'skoe randomizirovannoe kontroliruemoe issledovanie. Eur J Pharm Sci. 2021; 157. (in Russian)Fomina D.S., Poteshkina N.G., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Yu., Samsonova I.V., Kovalevskaya E.A., Zagrebneva A.I., Frolova N.F., Krlikova D.S., Kruglova T.S., Bobrikova E.N., Serdotetskova S.A., Manchenko O.V., Markova T.N., Chernov A.A., Lysenko M.A. Comparative analysis of tocilizumab in severe COVID-19-associated pneumonia in patients of different age groups. PULMONOLOGIYA. 2020; 30 (2): 164–172. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-2-164-172.Fomina D.S., Poteshkina N.G., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Yu., Samsonova I.V., Kovalevskaya E.A., Zagrebneva A.I., Frolova N.F., Krlikova D.S., Kruglova T.S., Bobrikova E.N., Serdotetskova S.A., Manchenko O.V., Markova T.N., Chernov A.A., Lysenko M.A. Comparative analysis of tocilizumab in severe COVID-19-associated pneumonia in patients of different age groups. PULMONOLOGIYA. 2020; 30 (2): 164–172. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-2-164-172.Чжао Х., Чжу Ц., Чжан С., Ли Дж., Вэй М., Цинь Ю. и др. Тоцилизумаб в сочетании с фавипиравиром при лечении COVID-19: многоцентровое исследование с небольшой выборкой. Биомед фармакотер. 2021; 133.Chzhao Kh., Chzhu Ts., Chzhan S., Li Dzh., Vej M., Tsin' Jyu. i dr. Totsilizumab v sochetanii s favipiravirom pri lechenii COVID-19: mnogotsentrovoe issledovanie s nebol'shoj vyborkoj. Biomed farmakoter. 2021; 133. (in Russian)Potapnev M.P. Cytokine storm. Causes and consequences. Immunologiya. 2021; 42 (2): 175–188. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-175-188.Potapnev M.P. Cytokine storm. Causes and consequences. Immunologiya. 2021; 42 (2): 175–188. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-175-188.Nevzorova V.A., Tilik T.V., Gilifanov E.A., Vakhrusheva S.E., Panchenko Е.А., Kudryavtseva V.A., Lukyanov P.A. Concentration of free metalloproteinase MMP9 and complex MMP9/TIMP1 in blood serum in patients with coexisting stable chronic obstructive lung disease and ischemic heart disease. Pulmonologiya. 2011; 2: 75–80. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-75-80.Nevzorova V.A., Tilik T.V., Gilifanov E.A., Vakhrusheva S.E., Panchenko Е.А., Kudryavtseva V.A., Lukyanov P.A. Concentration of free metalloproteinase MMP9 and complex MMP9/TIMP1 in blood serum in patients with coexisting stable chronic obstructive lung disease and ischemic heart disease. Pulmonologiya. 2011; 2: 75–80. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-75-80.Willeford A., Suetomi T., Nickle A., Hoffman H.M., Miyamoto S., Heller Brown J. CaMKIIδ-mediated inflammatory gene expression and inflammasome activation in cardiomyocytes initiate inflammation and induce fibrosis. JCI Insight. 2018 Jun 21; 3 (12). https://doi.org/10.1172/jci.insight.97054. PMID: 29925681- PMCID: PMC6124412.Willeford A., Suetomi T., Nickle A., Hoffman H.M., Miyamoto S., Heller Brown J. CaMKIIδ-mediated inflammatory gene expression and inflammasome activation in cardiomyocytes initiate inflammation and induce fibrosis. JCI Insight. 2018 Jun 21; 3 (12). https://doi.org/10.1172/jci.insight.97054. PMID: 29925681- PMCID: PMC6124412.MMP-2 and MMP-9 levels in plasma are altered and associated with mortality in COVID-19 patients. Carolina D`Avila-Mesquita. 2021. https: //doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112067.MMP-2 and MMP-9 levels in plasma are altered and associated with mortality in COVID-19 patients. Carolina D`Avila-Mesquita. 2021. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112067.Volchkova E.V., Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Potential predictors of severe course and outcome of community-acquired pneumonia. Pulmonologiya. 2023-33 (2): 225–232. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-2-225-232/.Volchkova E.V., Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Potential predictors of severe course and outcome of community-acquired pneumonia. Pulmonologiya. 2023-33 (2): 225–232. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-2-225-232/.Nasr El-Din A., Ata K.A.E., Abdel-Gawad A.R., Fahmy N.F. Impact of High Serum Levels of MMP-7, MMP-9, TGF-β and PDGF Macrophage Activation Markers on Severity of COVID-19 in Obese-Diabetic Patients. Infect Drug Resist. 2021; 14: 4015–4025. https://doi.org/10.2147/IDR.S329004. PMID: 34611417- PMCID: PMC8487291.Nasr El-Din A., Ata K.A.E., Abdel-Gawad A.R., Fahmy N.F. Impact of High Serum Levels of MMP-7, MMP-9, TGF-β and PDGF Macrophage Activation Markers on Severity of COVID-19 in Obese-Diabetic Patients. Infect Drug Resist. 2021; 14: 4015–4025. https://doi.org/10.2147/IDR.S329004. PMID: 34611417- PMCID: PMC8487291.Hazra S., Chaudhuri A.G., Tiwary B.K., Chakrabarti N. Matrix metallopeptidase 9 as a host protein target of chloroquine and melatonin for immunoregulation in COVID-19: a network-based metaanalysis. Life Sci. 2020; 257: 118096. doi: 10.1016/j.lfs.2020.1Hazra S., Chaudhuri A.G., Tiwary B.K., Chakrabarti N. Matrix metallopeptidase 9 as a host protein target of chloroquine and melatonin for immunoregulation in COVID-19: a network-based metaanalysis. Life Sci. 2020; 257: 118096. doi: 10.1016/j.lfs.2020.1Ueland T., Holter J., Holten A. Distinct and early increase in circulating MMP-9 in COVID-19 patients with respiratory failure. J Infect. 2020; 81: 41–43. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.061.Ueland T., Holter J., Holten A. Distinct and early increase in circulating MMP-9 in COVID-19 patients with respiratory failure. J Infect. 2020; 81: 41–43. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.061.Liu L., Wang P., Nair M.S. et al. Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature. 2020- 450–456. doi: 10.1038/s41586-020-2571-7.Liu L., Wang P., Nair M.S. et al. Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature. 2020- 450–456. doi: 10.1038/s41586-020-2571-7.Василькова Т.В., Тимофеев А.Ю., Данович П.Ю., Барбачев К.И., Абакунчик Н.С. Матриксные металлопротеиназы как медиатор патогенетических процессов. Интернаука. 2017; 27: 10–11.Vasil'kova T.V., Timofeev A.Jyu., Danovich P.Jyu., Barbachev K.I., Abakunchik N.S. Matriksnye metalloproteinazy kak mediator patogeneticheskikh protsessov. Internauka. 2017; 27: 10–11. (in Russian)Wynn T.A., Vannella K.M. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016 Mar 15–44 (3): 450–462. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.015. PMID: 26982353- PMCID: PMC4794754.Wynn T.A., Vannella K.M. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016 Mar 15–44 (3): 450–462. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.015. PMID: 26982353- PMCID: PMC4794754.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.