antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2024-69-9-10-11-16RFXMQFantibiotics-1180Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESИсследование противовирусной активности препаратов и их комбинации в отношении вируса гриппа АStudy of the Antiviral Activity of Drugs and Their Combination Against the Influenza A Virushttps://orcid.org/0000-0003-1902-5278ВетроваЕ. Н.VetrovaE. N.

Ветрова Елизавета Николаевна — научный сотрудник

Москва

Elizaveta N. Vetrova — Research Fellow

Moscow

Study of the Antiviral Activity of Drugs and Their Combination Against the Influenza A Virus

immunol.lab@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1332-9396ГрецкаяН. М.GretskayaN. M.

Грецкая Наталья Михайловна — к. х. н., старший научный сотрудник

Москва

Natalia M. Gretskaya — Ph. D. in Chemistry

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5265-0329СерковИ. В.SerkovI. V.

Серков Игорь Викторович — д. х. н., ведущий научный сотрудник

Черноголовка

Igor V. Serkov — D. Sc. in Chemistry

Chernogolovka

ЛюбимовИ. И.LyubimovI. I.

Любимов Игорь Иванович — генеральный директор

Москва

Igor I. Lyubimov — CEO

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3418-2394ПритчинаТ. Н.PritchinaT. N.

Притчина Татьяна Николаевна — научный сотрудник

Москва

Tatiana N. Pritchina — Research Fellow

Moscow

https://orcid.org/0009-0002-6308-2106ГурьяноваЕ. В.GuryanovaE. V.

Гурьянова Екатерина Витальевна — студент

Москва

Ekaterina V. Guryanova — student

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8439-8607БезугловВ. В.BezuglovV. V.

Безуглов Владимир Виленович — д. х. н., профессор, главный научный сотрудник, руководитель лаборатории

Москва

Vladimir V. Bezuglov — D. Sc. in Chemistry, Professor, Head of the laboratory

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-6162-1650ГалеговГ. А.GalegovG. A.

Галегов Георгий Артемьевич — д. м. н., профессор, руководитель лаборатории

Москва

Georgy A. Galegov — Professor, D. Sc. in Medicine, Head of the laboratory

Moscow

ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N. F. GamaleyaRussian FederationГНЦ ФГБУН Институт биоорганической химии им. академиков М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАНРоссияShemyakin–Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the Russian Academy of SciencesRussian FederationФГБУН Институт физиологически активных веществ РАНРоссияInstitute of Physiologically Active Compounds of the Russian Academy of SciencesRussian FederationООО «Гурус БиоФарм»РоссияGurus BioPharmRussian FederationРоссийский химико-технологический университет им. Д. И. МенделееваРоссияD. I. Mendeleev Russian University of Chemical TechnologyRussian Federation202425102024699-101116Copyright © Ветрова Е.Н., Грецкая Н.М., Серков И.В., Любимов И.И., Притчина Т.Н., Гурьянова Е.В., Безуглов В.В., Галегов Г.А., 20252025Ветрова Е.Н., Грецкая Н.М., Серков И.В., Любимов И.И., Притчина Т.Н., Гурьянова Е.В., Безуглов В.В., Галегов Г.А.Vetrova E.N., Gretskaya N.M., Serkov I.V., Lyubimov I.I., Pritchina T.N., Guryanova E.V., Bezuglov V.V., Galegov G.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1180

Актуальность. Проблема профилактики и лечения гриппа сохраняет актуальность за счёт стабильно высокого уровня заболеваемости населения всех возрастных групп, особенно детей и пожилых людей. Противовирусные препараты стали важнейшими инструментами в борьбе с вирусами гриппа. Основной проблемой является поиск и разработка новых противовирусных препаратов, которые не обладают побочными эффектами. Цель. Изучение воздействия нового синтетического лекарственного кандидата на основе адамантана (NMG 1110) и его комбинации с рибавирином на репродукцию вируса гриппа А в культуре клеток МДСК. Материалы и методы. Определение цитотоксичности и противовирусной активности препаратов на клеточной линии МДСК для вируса гриппа A(H3N2)/Aichi/1/68 при разных схемах внесения препаратов в клетки: непосредственно после заражения, через 2 ч после заражения, через 4 ч после заражения клеток вирусом. Результаты. Установлено, что при исследуемых концентрациях препараты оказались малотоксичными для культуры клеток МДСК. На модели вируса гриппа A(H3N2)/Aichi/1/68, в культуре клеток показано, что время внесения исследуемых образцов не влияло на репродукцию вируса. Препарат NMG1110 проявляет высокую противовирусную активность при концентрации 9,7 мкг/мл, и химиотерапевтический индекс равен 16,0. При этом рибавирин показал более низкий эффект, химиотерапевтический индекс составил 8,0. При комбинированном применении препаратов имеет место значительное подавление репродукции вируса. Наблюдается выраженное противовирусное действие аддитивного характера комбинации рибавирина и лекарственного кандидата NMG 1110.

Relevance. The problem of prevention and treatment of influenza remains relevant due to the consistently high incidence rate of the disease in the population of all age groups, especially children and the elderly. Antiviral drugs have become the most important tools in the fight against influenza viruses. The main problem is the search and development of new antiviral drugs that do not have side effects. The aim of the present study is to investigate the effect of a new synthetic drug candidate based on adamantane (NMG 1110) and its combination with ribavirin on the reproduction of influenza A virus in MDCK cell culture. The aim of the present study is to investigate the effects of drugs and their combinations on the reproduction of influenza A virus in MDCK cell culture. Materials and methods. Determination of cytotoxicity and antiviral activity of drugs on MDCK cell line for influenza A(H3N2)/Aichi/1/68 virus at different schemes of drug introduction into cells: immediately after infection, 2 hours after infection, 4 hours after virus infection of cells. Results. It was found that the drugs were low-toxic for MDCK cell culture at the studied concentrations. Using the influenza A(H3N2)/Aichi/1/68 virus model, it was shown that the time of application of the studied samples did not affect the reproduction of the virus in cell culture. The NMG1110 preparation exhibits high antiviral activity at a concentration of 9.7 µg/ml with the chemotherapeutic index of 16.0. At the same time, ribavirin showed a lower effect with a chemotherapeutic index of 8.0. There is a significant suppression of virus reproduction with the combined use of the preparations. A pronounced antiviral effect of the additive nature is observed in the combination of ribavirin and the drug candidate NMG 1110.

клеточная культуравирус гриппапрепаратпротивовирусная активностьcell cultureinfluenza virusdrugantiviral activityРабота по синтезу препарата выполнена в рамках Госзадания (шифр темы FFEU-2024-0053).ReferencesJavanian M., Barary M., Ghebrehewet S., Koppolu V., Vasigala V., Ebrahimpour S. A brief review of influenza virus infection. J Med Virol. 2021 Aug; 93 (8): 4638–4646. doi: 10.1002/jmv.26990. Epub 2021 Apr 14. PMID: 33792930.Javanian M., Barary M., Ghebrehewet S., Koppolu V., Vasigala V., Ebrahimpour S. A brief review of influenza virus infection. J Med Virol. 2021 Aug; 93 (8): 4638–4646. doi: 10.1002/jmv.26990. Epub 2021 Apr 14. PMID: 33792930.Любимов И. И., Исаева Е. И., Ветрова Е. Н., Лаврова А. В., Грецкая Н. М., Серков И. В., Безуглов В. В., Галегов Г. А. Исследование антивирусной активности адамантансодержащих химических соединений. Антибиотики и химиотер. 2022; 67 (7–8): 19–23. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-19-23.Lyubimov I. I., Isaeva E. I., Vetrova E. N., Lavrova A. V., Greckaya N. M., Serkov I. V., Bezuglov V. V., Galegov G. A. Study of the antiviral activity of adamantane-containing chemical compounds. Antibiotiki i Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. Antibiotiki i himioter. 2022; 67: 7–8: 19–23. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-19-23. (in Russian)Sekiya T., Ohno M., Nomura N., Handabile C., Shingai M., Jackson D. C., Brown L.E., Kida H. Selecting and Using the Appropriate Influenza Vaccine for Each Individual. Viruses. 2021 May 24; 13 (6): 971. doi: 10.3390/v13060971. PMID: 34073843; PMCID: PMC8225103.Sekiya T., Ohno M., Nomura N., Handabile C., Shingai M., Jackson D. C., Brown L.E., Kida H. Selecting and Using the Appropriate Influenza Vaccine for Each Individual. Viruses. 2021 May 24; 13 (6): 971. doi: 10.3390/v13060971. PMID: 34073843; PMCID: PMC8225103.Nypaver C., Dehlinger C., Carter C. Influenza and Influenza Vaccine: A Review. J Midwifery Womens Health. 2021 Jan; 66 (1): 45–53. doi: 10.1111/jmwh.13203. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33522695; PMCID: PMC8014756.Nypaver C., Dehlinger C., Carter C. Influenza and Influenza Vaccine: A Review. J Midwifery Womens Health. 2021 Jan; 66 (1): 45–53. doi: 10.1111/jmwh.13203. Epub 2021 Feb 1. PMID: 33522695; PMCID: PMC8014756.Григорян С. С., Коваленко А. Л., Исаева Е. И., Ветрова Е. Н., Тюшева В. В. Циклоферон и вирус гриппа A (H3N2) в культурах клеток. Действие циклоферона на репродукцию вируса гриппа A (H3N2) в предобработанных до заражения культурах клеток. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2018; 81 (11): 26–31. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-11-26-31Grigoryan S.S., Kovalenko A. L., Isaeva E. I., Vetrova E. N., Tyusheva V. V. Cikloferon i virus grippa A (H3N2) v kul'turah kletok. Dejstvie cikloferona na reprodukciyu virusa grippa A (H3N2) v predobrabotannyh do zarazheniya kul'turah kletok. Eksperimental'naya i Klinicheskaya Farmakologiya. 2018; 81 (11): 26с31. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2018-81-11-26-31(in Russian)Зарубаев В. В., Кривицкая В. З., Небольсин В. Е., Киселев О. И. Экспериментальное изучение противовирусной активности Ингавирина в отношении вируса парагриппа человека. Антибиотики и химиотер. 2010: 55 (7–8): 13–16.Zarubaev V. V., Krivickaya V. Z., Nebol'sin V. E., Kiselev O. I. Eksperimental'noe izuchenie protivovirusnoj aktivnosti Ingavirina v otnoshenii virusa paragrippa cheloveka. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2010; 55 (7–8): 13–16. (in Russian)Kumari R., Sharma S. D., Kumar A., Ende Z., Mishina M., Wang Y., Falls Z., Samudrala R., Pohl J., Knight P. R., Sambhara S. Antiviral Approaches against Influenza Virus. Clin Microbiol Rev. 2023 Mar 23; 36 (1): e0004022. doi: 10.1128/cmr.00040-22. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36645300; PMCID: PMC10035319.Kumari R., Sharma S. D., Kumar A., Ende Z., Mishina M., Wang Y., Falls Z., Samudrala R., Pohl J., Knight P. R., Sambhara S. Antiviral Approaches against Influenza Virus. Clin Microbiol Rev. 2023 Mar 23; 36 (1): e0004022. doi: 10.1128/cmr.00040-22. Epub 2023 Jan 16. PMID: 36645300; PMCID: PMC10035319.Афанасьева О. И., Эсауленко Е. В. Взгляд на эффективность релизактивных противовирусных препаратов в терапии гриппа и ОРВИ через призму доказательной медицины. Consilium Medicum. 2016; 18 (3): 18–21.Afanasyeva O. I., Esaulenko E. V. A look at the effectiveness of the release of active antivirals in treatment of influenza and ARVI in the light of evidence-based medicine. Consilium Medicum. 2016; 18 (3): 18–21. (in Russian)Добровольский А. В. Подходы к клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе с учетом требований действующего законодательства. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019; 9 (1): 14–27. doi: https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27.Dobrovolskiy A. V. Approaches to clinical development of combination medicines in the Russian Federation and the Eurasian Economic Union in view of the requirements of the current legislation. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientifi c Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2019; 9(1): 14–27. doi: https://doi.org/10.30895/1991-2919-2019-9-1-14-27 (In Russ)Sawamura R., Sun Y., Yasukawa K., Shimizu T., Watanabe W., Kurokawa M. Antiviral activities of diarylheptanoids against influenza virus in vitro. J Nat Med. 2010 Jan; 64 (1): 117–120. doi: 10.1007/s11418-009-0372-2.Sawamura R., Sun Y., Yasukawa K., Shimizu T., Watanabe W., Kurokawa M. Antiviral activities of diarylheptanoids against influenza virus in vitro. J Nat Med. 2010 Jan; 64 (1): 117–120. doi: 10.1007/s11418-009-0372-2.Eisfeld A. J., Neumann G., Kawaoka Y. Influenza A virus isolation, culture and identification. Nat Protoc. 2014 Nov; 9 (11): 2663–2681. doi: 10.1038/nprot.2014.180.Eisfeld A. J., Neumann G., Kawaoka Y. Influenza A virus isolation, culture and identification. Nat Protoc. 2014 Nov; 9 (11): 2663–2681. doi: 10.1038/nprot.2014.180.Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева. 2-е изд. М.: ОАО Издательство «Медицина». 2012; 832.Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novyh farmakologicheskih veshchestv. R.U. Habriev (ed.). Moscow: OAO Izdatel'stvo «Medicina». 2012; 832. (in Russian)Reed L., Muench H. A simple method of estimating 50% endpoints. Amer J Hygiene. 1938; 27: 493–497.Reed L., Muench H. A simple method of estimating 50% endpoints. Amer J Hygiene. 1938; 27: 493–497.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.