antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2024-69-9-10-31-39AAHDQMantibiotics-1183Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSВлияние цефепима/фтортиазинона в сравнении с цефепимом/плацебо на клиническое излечение и микробиологическую эрадикацию у пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей: проспективное рандомизированное клиническое исследованиеThe Effect of Cefepime/Fluorothiazinone Compared with Cefepime/Placebo on Clinical Cure and Microbiological Eradication in Patients with Complicated Urinary Tract Infections: A Prospective Randomized Clinical TrialБелобородовВ. Б.BeloborodovV. B.

Белобородов Владимир Борисович — д. м. н., профессор

Москва

Vladimir B. Beloborodov — D. Sc. in Medicine, Professor, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow

belvb1070@mail.ruЗигангироваН. А.ZigangirovaN. A.

Зигангирова Наиля Ахатовна — д. б. н., профессор, заведующая отделом клинической микробиологии

Москва

Nailya A. Zigangirova — D. Sc. in Biology, Professor

Moscow

ЛубенецН. Л.LubenecN. L.

Лубенец Надежда Леонидовна — начальник отдела внедрения инновационных лекарственных средств и медицинских изделий в производство

Москва

Nadezhda L. Lubenec — Head of the Department for the Implementation of Innovative Medicines and Medical Devices in Production

Moscow

ШереметА. Б.SheremetA. B.

Шеремет Анна Борисовна — к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории хламидиозов

Москва

Anna B. Sheremet — Ph. D. in Biology, Senior Researcher at the Chlamydia Laboratory

Moscow

НелюбинаС. А.NelyubinaS. A.

Нелюбина Станислава Андреевна — младший научный сотрудник лаборатории хламидиоза

Москва

Stanislava A. Nelyubina — Junior Researcher at the Chlamydia Laboratory

Moscow

БондареваН. Е.BondarevaN. E.

Бондарева Надежда Евгеньевна — к. м. н., научный сотрудник лаборатории хламидиозов

Москва

Nadezhda E. Bondareva — Ph. D. in Medicine, Research Fellow at the Chlamydia Laboratory

Moscow

ЛуйксаарС. И.LuyksaarS. I.

Луйксаар Сергей Игоревич — к. х. н., заведующий лабораторией органического синтеза биологически активных молекул

Москва

Sergey I. Luyksaar — Ph. D. in Chemistry, Head of the Laboratory of Organic Synthesis of Biologically Active Molecules

Moscow

ЛевченкоЕ. Ю.LevchenkoE. Yu.

Левченко Евгения Юрьевна — научный сотрудник лаборатории хламидиозов

Москва

Evgeniya Yu. Levchenko — Research Fellow at the Chlamydia Laboratory

Moscow

ЛуйксаарС. В.LuyksaarS. V.

Луйксаар Светлана Владимировна

Москва

Svetlana V. Luyksaar

Moscow

КоролеваЕ. А.KorolevaE. A.

Королева Екатерина Андреевна — к. б. н., младший научный сотрудник

Москва

Ekaterina A. Koroleva — Ph. D. in Biology, Junior Researcher

Moscow

ФединаЕ. Д.FedinaE. D.

Федина Елена Дмитриевна — к. м. н., лаборатория хламидиозов

Москва

Elena D. Fedina — Ph. D. in Medicine, Chlamydia Laboratory

Moscow

ПушкарьД. Ю.PushkarD. Yu.

Пушкарь Дмитрий Юрьевич — д. м. н., профессор, Академик РАН, руководитель Московского урологического центра, заведующий кафедрой урологии

Москва

Dmitry Yu. Pushkar — D. Sc. in Medicine, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Moscow Urological Center, Head of the Urology Department

Moscow

ГинцбургА. Л.GintsburgA. L.

Гинцбург Александр Леонидович — д. б. н., профессор, Академик РАН, директор

Москва

Alexander L. Gintsburg — D. Sc. in Biology, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Director

Moscow

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России ; Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи» Минздрава РоссииРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation ; National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N. F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им. почетного академика Н. Ф. Гамалеи» Минздрава РоссииРоссияNational Research Center for Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N. F. Gamaleya of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова» Минздрава РоссииРоссияA. I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation202425102024699-103139Copyright © Белобородов В.Б., Зигангирова Н.А., Лубенец Н.Л., Шеремет А.Б., Нелюбина С.А., Бондарева Н.Е., Луйксаар С.И., Левченко Е.Ю., Луйксаар С.В., Королева Е.А., Федина Е.Д., Пушкарь Д.Ю., Гинцбург А.Л., 20252025Белобородов В.Б., Зигангирова Н.А., Лубенец Н.Л., Шеремет А.Б., Нелюбина С.А., Бондарева Н.Е., Луйксаар С.И., Левченко Е.Ю., Луйксаар С.В., Королева Е.А., Федина Е.Д., Пушкарь Д.Ю., Гинцбург А.Л.Beloborodov V.B., Zigangirova N.A., Lubenec N.L., Sheremet A.B., Nelyubina S.A., Bondareva N.E., Luyksaar S.I., Levchenko E.Y., Luyksaar S.V., Koroleva E.A., Fedina E.D., Pushkar D.Y., Gintsburg A.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1183

Проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование клинической и микробиологической эффективности цефепима в комбинации с фтортиазиноном или плацебо для расширения возможностей эмпирической терапии пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей. Первичной конечной точкой исследования в популяции MITT было излечение и эрадикация возбудителя на 21-й день после окончания антибактериальной терапии: у получавших цефепим/фтортиазинон этот показатель составил 75,6%, у получавших цефепим/плацебо — 50,8%; 97,5% односторонний конфиденциальный интервал (14,7%) превосходил гипотезу равной эффективности (0%), что позволило принять альтернативную гипотезу превосходства цефепима/фтортиазинона над цефетимом/плацебо. Выявлено достоверное (р=0,012) уменьшение количества рецидивов инфекции при последующем наблюдении (90 суток после начала лечения) после применения цефепима/фтортиазинона по сравнению с цефепимом/плацебо, 3/178 (1,7%; 95% CI: 0,3–4,8) и 14/175 (8,0%; 95% CI: 4,4–13,1), соответственно. Побочные явления были выявлены у 37 (20,6%; 13,4–25,3) пациентов получавших цефепим/фтортиазинона и у 27 (15,2%; 8,0–18,2) пациентов получавших цефепим/плацебо, их количество достоверно не различалось, они относились к нетяжёлым и не требовали отмены препаратов. Результаты исследования показали клинические и микробиологические преимущества применения цефепима/фтортиазинона по сравнению с цефепимом/плацебо при равном профиле безопасности, что позволяет расширить эффективность эмпирической терапии осложнённых инфекций мочевыводящих путей.

The multicenter prospective randomized trial of clinical and microbiological efficacy of cefepime in combination with fluorothiazinone or placebo was conducted to expand the possibilities of empirical therapy for patients with complicated urinary tract infections. The primary endpoint of the study in the MITT population was the clinical cure and pathogen eradication on the 21st day after the conclusion of antibacterial therapy: this indicator was 75.6% in cefepim/fluorothiazinone group and 50.8% in cefepim/placebo group; 97.5% one-sided confidential interval (14.7%) exceeded the hypothesis of equal efficacy (0%), allowing an alternative hypothesis of the superiority of cefepime/fluorothiazinone over cefetime/placebo to be accepted. There was a significant (P=0.012) decrease in relapses occurrences of infection at follow-up (90 days after the start of treatment) after the use of cefepime/fluorothiazinone compared with cefepime/placebo, 3/178 (1.7%; 95% CI: 0.3–4.8) and 14/175 (8.0%; 95% CI: 4.4–13.1), respectively. Adverse events were detected in 37 (20.6%; 13.4–25.3) patients in group cefepim/fluorothiazinone and in 27 (15.2%; 8.0–18.2) patients in group cefepim/placebo; their number did not significantly differ, they were not severe and did not require drug discontinuation. The results of the study showed the clinical and microbiological advantages of cefepime/fluorothiazinone combination compared with cefepime/placebo with an equal safety profile, which makes it possible to expand the effectiveness of empirical therapy for complicated urinary tract infections.

осложнённые инфекции мочевыводящих путейцефепимфтортиазинонcomplicated urinary tract infectionscefepimefluorothiazinoneReferencesEAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/Bader M. S., Loeb M., Brooks A. A. An update on the of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med. 2017 Mar; 129 (2): 242–258. doi: 10.1080/00325481.2017.1246055.Bader M. S., Loeb M., Brooks A. A. An update on the of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med. 2017 Mar; 129 (2): 242–258. doi: 10.1080/00325481.2017.1246055.Zhou Y., Zhou, Z., Zheng L., Gong, Z., Li, Y., Jin Y., Huang Y., Chi M. Urinary tract infections caused by uropathogenic Escherichia coli: mechanisms of infection and treatment options. Int J Mol Sci. 2023, 24, 10537. doi: org/10.3390/ijms241310537.Zhou Y., Zhou, Z., Zheng L., Gong, Z., Li, Y., Jin Y., Huang Y., Chi M. Urinary tract infections caused by uropathogenic Escherichia coli: mechanisms of infection and treatment options. Int J Mol Sci. 2023, 24, 10537. doi: org/10.3390/ijms241310537.Wagenlehner F. M., Gasink L. B., McGovern P. C., Moeck G., McLeroth P., Dorr M., Dane A., Henkel T., CERTAIN-1 study team. N Engl J Med 2024; 390: 611–22. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.Wagenlehner F. M., Gasink L. B., McGovern P. C., Moeck G., McLeroth P., Dorr M., Dane A., Henkel T., CERTAIN-1 study team. N Engl J Med 2024; 390: 611–22. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.Isler B., Harris P., Stewart A. G., Paterson D. L. An update on cefepime and its future role in combination with novel β-lactamase inhibitors for MDR Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2021 Feb 11; 76 (3): 550–560. doi: 10.1093/jac/dkaa511.Isler B., Harris P., Stewart A. G., Paterson D. L. An update on cefepime and its future role in combination with novel β-lactamase inhibitors for MDR Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2021 Feb 11; 76 (3): 550–560. doi: 10.1093/jac/dkaa511.European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022–2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2022.European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022–2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2022.Koroleva E. A., Soloveva A. V., Morgunova E. Y. et al. Fluorothiazinon inhibits the virulence factors of uropathogenic Escherichia coli involved in the development of urinary tract infection. J Antibiot (Tokyo). 2023 May; 76 (5): 279–290. doi: 10.1038/s41429-023-00602-5.Koroleva E. A., Soloveva A. V., Morgunova E. Y. et al. Fluorothiazinon inhibits the virulence factors of uropathogenic Escherichia coli involved in the development of urinary tract infection. J Antibiot (Tokyo). 2023 May; 76 (5): 279–290. doi: 10.1038/s41429-023-00602-5.Tsarenko S. V., Zigangirova N. A., Soloveva A. V., Bondareva N. E., Koroleva E. A., Sheremet A. B., Kapotina L. N., Shevlyagina N. V., Andreevskaya S. G., Zhukhovitsky V. G., Filimonova E. V., Gintsburg A. L. A novel antivirulent compound fluorothiazinone inhibits Klebsiella pneumoniae biofilm in vitro and suppresses model pneumonia. J Antibiot (Tokyo). 2023; 76 (7): 397–405. doi: 10.1038/s41429-023-00621-2.Tsarenko S. V., Zigangirova N. A., Soloveva A. V., Bondareva N. E., Koroleva E. A., Sheremet A. B., Kapotina L. N., Shevlyagina N. V., Andreevskaya S. G., Zhukhovitsky V. G., Filimonova E. V., Gintsburg A. L. A novel antivirulent compound fluorothiazinone inhibits Klebsiella pneumoniae biofilm in vitro and suppresses model pneumonia. J Antibiot (Tokyo). 2023; 76 (7): 397–405. doi: 10.1038/s41429-023-00621-2.Chow S., Shao J., Wang H., Lokhnygina Y. Sample size сalculations in сlinical research. Third Edition. 2018 by Taylor & Francis Group, LLC. International Standard Book Number-13: 978-1-138-74098-3.Chow S., Shao J., Wang H., Lokhnygina Y. Sample size сalculations in сlinical research. Third Edition. 2018 by Taylor & Francis Group, LLC. International Standard Book Number-13: 978-1-138-74098-3.Papp-Wallace K. M., Bonomo R. A. New β-lactamase inhibitors in the clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30 (2): 441–464. doi: 10.1016/j.idc.2016.02.007.Papp-Wallace K. M., Bonomo R. A. New β-lactamase inhibitors in the clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30 (2): 441–464. doi: 10.1016/j.idc.2016.02.007.Hecker S. J., Reddy K. R., Totrov M. et al. Discovery of a cyclic boronic acid β-lactamase inhibitor (RPX7009) with utility vs class A serine carbapenemases. J Med Chem. 2015; 58, 3682–3692. doi: 10.1021/acs.jmed-chem.5b00127.Hecker S. J., Reddy K. R., Totrov M. et al. Discovery of a cyclic boronic acid β-lactamase inhibitor (RPX7009) with utility vs class A serine carbapenemases. J Med Chem. 2015; 58, 3682–3692. doi: 10.1021/acs.jmed-chem.5b00127.Burns C. J., Liu B., Chu G. et al. Discovery of VNRX-5133: A broadspectrum serineand metallo-β-lactamase Inhibitor (BLI) for carbapenem-resistant bacterial infections («superbugs»). Proceedings of the 255th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, 2018; American Chemical Society: Washington, DC, 2018; Abstract MEDI-309.Burns C. J., Liu B., Chu G. et al. Discovery of VNRX-5133: A broadspectrum serineand metallo-β-lactamase Inhibitor (BLI) for carbapenem-resistant bacterial infections («superbugs»). Proceedings of the 255th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, 2018; American Chemical Society: Washington, DC, 2018; Abstract MEDI-309.Kaye K. S., Belley A., Barth P., Lahlou O., Knechtle P., Motta P., Velicitat P. Effect of cefepime/enmetazobactam vs piperacillin/tazobactam on clinical cure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis. JAMA. 2022 Oct 4; 328 (13): 1304–1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034Kaye K. S., Belley A., Barth P., Lahlou O., Knechtle P., Motta P., Velicitat P. Effect of cefepime/enmetazobactam vs piperacillin/tazobactam on clinical cure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis. JAMA. 2022 Oct 4; 328 (13): 1304–1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034Saeed M. W., Gillani S. W., Mahmood R. K., Vippadapu P., Hussain M. W., Rathore H. A. A meta-analysis on clinical outcomes of ceftolozane versus piperacillin in combination with tazobactam in patients with complicated urinary tract infections. Hindawi BioMed Research International Volume 2022, Article ID 1639114, 13. doi.org/10.1155/2022/1639114.Saeed M. W., Gillani S. W., Mahmood R. K., Vippadapu P., Hussain M. W., Rathore H. A. A meta-analysis on clinical outcomes of ceftolozane versus piperacillin in combination with tazobactam in patients with complicated urinary tract infections. Hindawi BioMed Research International Volume 2022, Article ID 1639114, 13. doi.org/10.1155/2022/1639114.Florian M. Wagenlehner, M. D., Leanne B. Gasink, M. D., Paul C. McGovern et al. Cefepime–taniborbactam in complicated urinary tract infection. N Engl J Med. 2024; 390 (7): 611–622. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.Florian M. Wagenlehner, M. D., Leanne B. Gasink, M. D., Paul C. McGovern et al. Cefepime–taniborbactam in complicated urinary tract infection. N Engl J Med. 2024; 390 (7): 611–622. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.Kaye K. S., Rice L. B., Dane A. L., Stus V., Sagan O., Fedosiuk E., Das A. F., Skarinsky D., Eckburg P. B., Ellis-Grosse E. J. Fosfomycin for injection (ZTI-01) versus piperacillin-tazobactam for the treatment of complicated urinary tract infection including acute pyelonephritis: ZEUS, a phase 2/3 randomized trial. Clin Infect Dis. 2019 Nov 27; 69 (12): 2045–2056. doi: 10.1093/cid/ciz181.Kaye K. S., Rice L. B., Dane A. L., Stus V., Sagan O., Fedosiuk E., Das A. F., Skarinsky D., Eckburg P. B., Ellis-Grosse E. J. Fosfomycin for injection (ZTI-01) versus piperacillin-tazobactam for the treatment of complicated urinary tract infection including acute pyelonephritis: ZEUS, a phase 2/3 randomized trial. Clin Infect Dis. 2019 Nov 27; 69 (12): 2045–2056. doi: 10.1093/cid/ciz181.Wagenlehner F. M., Sobel J. D., Newell P., Armstrong J., Huang X., Stone G. G., Yates K., Gasink L. B. Ceftazidime-avibactam versus doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis: RECAPTURE, a phase 3 randomized trial program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15; 63 (6): 754–762. doi: 10.1093/cid/ciw378.Wagenlehner F. M., Sobel J. D., Newell P., Armstrong J., Huang X., Stone G. G., Yates K., Gasink L. B. Ceftazidime-avibactam versus doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis: RECAPTURE, a phase 3 randomized trial program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15; 63 (6): 754–762. doi: 10.1093/cid/ciw378.Tamma P. D., Aitken S. L., Bonomo R. A., Mathers A. J., van Duin D., Clancy C. J. IDSA guidance on the treatment of antimicrobial-resistant gram-negative infections: version 1.0. March 7, 2022. Accessed April 19, 2022. https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/#Tamma P. D., Aitken S. L., Bonomo R. A., Mathers A. J., van Duin D., Clancy C. J. IDSA guidance on the treatment of antimicrobial-resistant gram-negative infections: version 1.0. March 7, 2022. Accessed April 19, 2022. https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/#Husna A., Rahman M. M., Badruzzaman A. T.M., Sikder M. H., Islam M. R., Rahman M. T., Alam J., Ashour H. M. Extended-spectrum β-lactamases (ESBL): challenges and opportunities. Biomedicines. 2023 Oct 30; 11 (11): 2937. doi: 10.3390/biomedicines11112937.Husna A., Rahman M. M., Badruzzaman A. T.M., Sikder M. H., Islam M. R., Rahman M. T., Alam J., Ashour H. M. Extended-spectrum β-lactamases (ESBL): challenges and opportunities. Biomedicines. 2023 Oct 30; 11 (11): 2937. doi: 10.3390/biomedicines11112937.Kaye K. S., Bhowmick T., Metallidis S., et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary tract infection: the TANGO I randomized. Clinical Trial. JAMA. 2018; 319 (8): 788–799. doi: 10.1001/jama.2018.0438.Kaye K. S., Bhowmick T., Metallidis S., et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary tract infection: the TANGO I randomized. Clinical Trial. JAMA. 2018; 319 (8): 788–799. doi: 10.1001/jama.2018.0438.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.