antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2024-69-9-10-47-55DULHEZantibiotics-1185Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSМодель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии фавипиравиромA Model for Predicting the Risk of Developing Drug-Induced Liver Injury During Therapy with Favipiravirhttps://orcid.org/0000-0003-2289-1900ШевчукЮ. В.ShevchukYu. V.

Шевчук Юлия Викторовна — аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б. Е. Вотчала; врач-клинический фармаколог

Москва 

Yuliya V. Shevchuk — Postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n.a. Academician B.E. Votchal; clinical pharmacologist

Moscow 

ju-viktorovna@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0227-2651СычевИ. В.SychevI. V.

Сычев Иван Витальевич — младший научный сотрудник НИИ молекулярной и персонализированной медицины; аспирант кафедры факультетской терапии

Саранск 

Ivan V. Sychev — Junior researcher at the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine; postgraduate student of the Department of Faculty Therapy

Moscow; Saransk 

https://orcid.org/0000-0001-7903-2977КрюковА. В.KryukovA. V.

Крюков Александр Валерьевич — к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. Академика Б. Е. Вотчала; заведующий отделом клинической фармакологии

Москва

Alexander V. Kryukov — Ph. D. in Medicine, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n.a. Academician B. E. Votchal; Head of the Department of Clinical Pharmacology

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-1242-0833ТемирбулатовИ. И.TemirbulatovI. I.

Темирбулатов Ильяс Ильдарович — аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. Академика Б. Е. Вотчала

Москва

Ilyas I. Temirbulatov — Postraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy n. a. Academician B. E. Votchal

Moscow 

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-9307-4994МирзаевК. Б.MirzaevK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич — д. м. н., доцент, проректор по научной работе и инновациям, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии им. Академика Б. Е. Вотчала

Москва

Karin B. Mirzaev — D. Sc. in Medicine, Associate professor, Vice Rector for Research and Innovation, Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal

Moscow 

https://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДенисенкоН. П.DenisenkoN. P.

Денисенко Наталья Павловна — к. м. н., заместитель директора Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б.Е. Вотчала

Москва

Natalia P. Denisenko — Ph. D. in Medicine, Deputy Director of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine, Associate Professor at the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal

Moscow 

https://orcid.org/0000-0001-9001-1499АбдуллаевШ. П.AbdullaevSh. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич — к. б. н., заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Москва

Sherzod P. Abdullaev — Ph. D. in Biology, Head of the Department of Predictive and Prognostic Biomarkers of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Moscow 

https://orcid.org/0009-0001-2744-2752ТучковаС. Н.TuchkovaS. N.

Тучкова Светлана Николаевна — младший научный сотрудник НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Москва

Svetlana N. Tuchkova — Junior researcher, Research Institute 

Moscow 

https://orcid.org/0000-0003-3568-5065ВечоркоВ. И.VechorkoV. I.

Вечорко Валерий Иванович — д. м. н., главный врач; профессор кафедры организации здравоохранения и общественного здоровья

Москва

Valery I. Vechorko — D. Sc. in Medicine, Chief Physician of the Municipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. Filatov; Professor of the Department of Healthcare Organization and Public Health

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-3010-755XАверковО. В.AverkovO. V.

Аверков Олег Валерьевич — д. м. н., профессор, заместитель главного врача, руководитель регионального сосудистого центра

Москва

Oleg V. Averkov — D. Sc. in Medicine, Professor, Deputy Chief Physician, Head of the Regional Vascular Center

Moscow 

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич — д. м. н., профессор, Академик РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии им. академика Б. Е. Вотчала; и. о. ректора

Москва

Dmitry A. Sychev — D. Sc. in Medicine, Professor, Member of the RAS, Head of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal; acting Rector

Moscow 

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы» ; Федеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияMunicipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. Filatov ; Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationФедеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional Education ; National Research Ogarev Mordovia State UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное общеобразовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияMunicipal Clinical Hospital No. 15 named after O. M. FilatovRussian Federation202425102024699-104755Copyright © Шевчук Ю.В., Сычев И.В., Крюков А.В., Темирбулатов И.И., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Тучкова С.Н., Вечорко В.И., Аверков О.В., Сычев Д.А., 20252025Шевчук Ю.В., Сычев И.В., Крюков А.В., Темирбулатов И.И., Мирзаев К.Б., Денисенко Н.П., Абдуллаев Ш.П., Тучкова С.Н., Вечорко В.И., Аверков О.В., Сычев Д.А.Shevchuk Y.V., Sychev I.V., Kryukov A.V., Temirbulatov I.I., Mirzaev K.B., Denisenko N.P., Abdullaev S.P., Tuchkova S.N., Vechorko V.I., Averkov O.V., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1185

Фавипиравир — противовирусный препарат, получивший широкое распространение для этиотропного лечения COVID-19. По данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии фавипиравиром достигает 93%, а наиболее частой нежелательной реакцией является повышение уровня ферментов печени в крови. Цель. Изучение влияния гендерно-возрастных, клинико-анамнестических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром у госпитализированных пациентов с COVID-19. Материал и методы. В исследование было включено 150 госпитализированных пациентов с COVID-19, получающих терапию препаратом фавипиравир. Пациенты были разделены на 2 группы: группа 1 — 31 человек, у которых на фоне терапии фавипиравиром развилось повышение уровня аланиновой трансаминазы, кратное двум верхним границам нормы и более, группа 2 (контрольная) — 119 человек, у которых не развилось данной нежелательной реакции. У пациентов обеих групп был проведён ретроспективный анализ историй болезней, а также у 14 пациентов группы 1 и у 71 пациентов группы 2 было проведено фармакогенетическое исследование. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица более молодого возраста (60,48±15,93 и 66,38±14,23 лет соответственно, p=0,047), с более низким уровнем лимфоцитов в крови (1,103±0,644 и 1,537±1,866 109/л соответственно, p=0,022) и более высоким уровнем интерлейкина-6 (288,019±344,794 и 152,490±274,67 пг/мл соответственно, p=0,045), а также получавших терапию цефалоспоринами (ОШ=4,891, ДИ=1,610–14,862, χ²=9,047, p=0,003), бета-адреноблокаторами (ОШ=0,416, ДИ=0,177–0,978, χ²=4,190, p=0,041), диуретиками (ОШ=0,328, ДИ=0,107–1,006, p=0,043), ингибиторами интерлейкина (ОШ=4,891, ДИ=1,610–14,862, χ²=9,047, p=0,003) и которым проводилось повторное введение ингибиторов интерлейкина (ОШ=6,884, ДИ=2,609–18,168, χ²=18,048, p=0,000). Выводы. Более молодой возраст, более низкий уровень лимфоцитов и более высокий уровень интерлейкина-6 в крови, а также сопутствующая терапия цефалоспоринами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ингибиторами интерлейкина, в том числе повторное введение ингибиторов интерлейкина, повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Вследствие этого необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии фавипиравиром, проводить более тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

Favipiravir is an antiviral drug that has become widely used for the etiotropic treatment of COVID-19. According to a number of studies, the incidence of adverse reactions during favipiravir therapy reaches 93%, and the most common adverse reaction is an increase in the level of liver enzymes in the blood. The aim was to study the influence of gender-age, clinical-anamnestic and pharmacogenetic factors on the development of drug-induced liver injury during favipiravir therapy in hospitalized patients with COVID-19. Material and methods. The study included 150 hospitalized patients with COVID-19 receiving favipiravir therapy. Patients were divided into 2 groups: group 1 — 31 patients who developed an increase in alanine transaminase levels multiple of two upper limits of normal or more against the background of favipiravir therapy; group 2 (control) — 119 patients who did not develop this adverse reaction. A retrospective analysis of case histories was performed in patients of both groups, and a pharmacogenetic study was performed in 14 patients of group 1 and 71 patients of group 2. Based on the data obtained, the association of clinical, laboratory, pharmacological, and pharmacogenetic parameters with the development of drug-induced liver injury during favipiravir therapy was studied. Results. There were significantly more younger individuals in the group of patients who developed drug-induced liver injury than in the control group (60.48±15.93 and 66.38±14.23 years respectively, P=0.047), with a lower level of lymphocytes in the blood (1.103±0.644 and 1.537±1.866 109/l respectively, P=0.022) and a higher level of interleukin-6 (288.019±344.794 and 152.490±274.67 pg/ml respectively, P=0.045), as well as those receiving cephalosporin therapy (OR=4.891, CI=1.610–14.862, 2χ =9.047, P=0.003), beta-blockers (OR=0.416, CI=0.177–0.978, χ²=4.190, P=0.041), diuretics (OR=0.328, CI=0.107–1.006, P=0.043), interleukin inhibitors (OR=4.891, CI=1.610–14.862, χ²=9.047, P=0.003) and those who underwent repeated administration of interleukin inhibitors (OR=6.884, CI=2.609–18.168, χ²=18.048, P=0.000). Conclusions. Younger age, lower lymphocyte counts, and higher interleukin-6 levels in the blood, as well as concomitant therapy with cephalosporins, betablockers, diuretics, and interleukin inhibitors, including repeated administration of interleukin inhibitors, increase the likelihood of developing drug-induced liver injury during favipiravir therapy. Therefore, it is necessary to take these factors into account when prescribing favipiravir therapy, conduct more careful monitoring of clinical and laboratory indicators of liver damage, and develop personalized approaches to the treatment of patients with COVID-19.

COVID-19фавипиравиргепатотоксичностьнежелательные реакциипредикторы нежелательных реакцийфармакогенетическое исследованиеклиническое исследованиеCOVID-19favipiravirhepatotoxicityadverse reactionsadverse reaction predictorspharmacogenetic studyclinical trialДанная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации, тематика государственного задания «Разработка системы поддержки принятия врачебных решений для прогнозирования нежелательных лекарственных реакций у пациентов с COVID-19 на основе фармакогенетического тестирования» (ЕГИСУ НИОКТР №122021800321-2).ReferencesReddy P. K., Patil S., Khobragade A., Balki A., Raj A., Kalikar M. et al. Evaluation of the safety and efficacy of favipiravir in adult Indian patients with mild-to-moderate COVID-19 in a real-world setting. Int J Gen Med. 2022; 15: 4551–4563. doi: 10.2147/IJGM.S349241.Reddy P. K., Patil S., Khobragade A., Balki A., Raj A., Kalikar M. et al. Evaluation of the safety and efficacy of favipiravir in adult Indian patients with mild-to-moderate COVID-19 in a real-world setting. Int J Gen Med. 2022; 15: 4551–4563. doi: 10.2147/IJGM.S349241.Shinkai M., Tsushima K., Tanaka S., Hagiwara E., Tarumoto N., Kawada I. et al. Efficacy and Safety of Favipiravir in Moderate COVID-19 Pneumonia Patients without Oxygen Therapy: A Randomized, Phase III Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2021; 10 (4): 2489–2509. doi: 10.1007/s40121-021-00517-4.Shinkai M., Tsushima K., Tanaka S., Hagiwara E., Tarumoto N., Kawada I. et al. Efficacy and Safety of Favipiravir in Moderate COVID-19 Pneumonia Patients without Oxygen Therapy: A Randomized, Phase III Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2021; 10 (4): 2489–2509. doi: 10.1007/s40121-021-00517-4.Tukenmez Tigen E., Erturk Sengel B., Ozben B., Perk Gurun H., Balcan B., Bilgili B. et al. The safety and adverse event profile of favipiravir in the treatment of COVID-19 patients, Turkey. J Infect Dev Ctries. 2023; 17 (11): 1549–1555. doi: 10.3855/jidc.18041.Tukenmez Tigen E., Erturk Sengel B., Ozben B., Perk Gurun H., Balcan B., Bilgili B. et al. The safety and adverse event profile of favipiravir in the treatment of COVID-19 patients, Turkey. J Infect Dev Ctries. 2023; 17 (11): 1549–1555. doi: 10.3855/jidc.18041.Hung D. T., Ghula S., Aziz J. M.A., Makram A. M., Tawfik G. M., Abozaid A. A. et al. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Int J Infect Dis. 2022; 120: 217–227. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.035.Hung D. T., Ghula S., Aziz J. M.A., Makram A. M., Tawfik G. M., Abozaid A. A. et al. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Int J Infect Dis. 2022; 120: 217–227. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.035.Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.Madelain V., Nguyen T. H., Olivo A., de Lamballerie X., Guedj J., Taburet A. M. et al. Ebola virus infection: review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs considered for testing in human efficacy trials. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (8): 907–923. doi: 10.1007/s40262-015-0364-1.Madelain V., Nguyen T. H., Olivo A., de Lamballerie X., Guedj J., Taburet A. M. et al. Ebola virus infection: review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs considered for testing in human efficacy trials. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (8): 907–923. doi: 10.1007/s40262-015-0364-1.Dalvie D., Di L. Aldehyde oxidase and its role as a drug metabolizing enzyme. Pharmacol Ther. 2019; 201: 137–180. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.05.011.Dalvie D., Di L. Aldehyde oxidase and its role as a drug metabolizing enzyme. Pharmacol Ther. 2019; 201: 137–180. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.05.011.Cheshmazar N., Dastmalchi S., Terao M., Garattini E., Hamzeh-Mivehroud M. Aldehyde oxidase at the crossroad of metabolism and preclinical screening. Drug Metab Rev. 2019 Nov; 51 (4): 428–452. doi: 10.1080/03602532.2019.1667379.Cheshmazar N., Dastmalchi S., Terao M., Garattini E., Hamzeh-Mivehroud M. Aldehyde oxidase at the crossroad of metabolism and preclinical screening. Drug Metab Rev. 2019 Nov; 51 (4): 428–452. doi: 10.1080/03602532.2019.1667379.Moriyama A., Ueda H., Narumi K., Asano S., Furugen A., Saito Y. et al. Contribution of aldehyde oxidase to methotrexate-induced hepatotoxicity: in vitro and pharmacoepidemiological approaches. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024; 20 (5): 399–406. doi: 10.1080/17425255.2024.2352453.Moriyama A., Ueda H., Narumi K., Asano S., Furugen A., Saito Y. et al. Contribution of aldehyde oxidase to methotrexate-induced hepatotoxicity: in vitro and pharmacoepidemiological approaches. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024; 20 (5): 399–406. doi: 10.1080/17425255.2024.2352453.Ruzhentsova T. A., Oseshnyuk R. A., Soluyanova T. N., Dmitrikova E. P., Mustafaev D. M., Pokrovskiy K. A. et al. Phase 3 trial of coronavir (favipiravir) in patients with mild to moderate COVID-19. Am J Transl Res. 2021; 13 (11): 12575–12587. doi: 10.2139/ssrn.3696907.Ruzhentsova T. A., Oseshnyuk R. A., Soluyanova T. N., Dmitrikova E. P., Mustafaev D. M., Pokrovskiy K. A. et al. Phase 3 trial of coronavir (favipiravir) in patients with mild to moderate COVID-19. Am J Transl Res. 2021; 13 (11): 12575–12587. doi: 10.2139/ssrn.3696907.Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых, 2022. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/747_1?ysclid=lm9n3chyjg835121911. Ссылка активна на: 01.05.2024.Ministry of Health of the Russian Federation. Clinical recommendations. Druginduced liver damage (DILD) in adults, 2022. Dostupno po: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/747_1?ysclid=lm9n3chyjg835121911. Ssylka aktivna na: 01.05.2024. (in Russian)Yanagisawa K., Takara K., Suga H., Saito A., Hayashi T., Igarashi T. et al. The assessment of the efficacy and safety of favipiravir for patients with SARS-CoV-2 infection: a multicenter non-randomized, uncontrolled single-arm prospective study. Intern Med. 2022; 61 (21): 3197–3204. doi: 10.2169/internalmedicine.9691-22.Yanagisawa K., Takara K., Suga H., Saito A., Hayashi T., Igarashi T. et al. The assessment of the efficacy and safety of favipiravir for patients with SARS-CoV-2 infection: a multicenter non-randomized, uncontrolled single-arm prospective study. Intern Med. 2022; 61 (21): 3197–3204. doi: 10.2169/internalmedicine.9691-22.Merad M., Blish C. A., Sallusto F., Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science. 2022; 375 (6585): 1122–1127. doi: 10.1126/science.abm8108.Merad M., Blish C. A., Sallusto F., Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science. 2022; 375 (6585): 1122–1127. doi: 10.1126/science.abm8108.Stavropoulou E., Pircalabioru G. G., Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018; 9: 89. doi: 10.3389/fimmu.2018.00089.Stavropoulou E., Pircalabioru G. G., Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018; 9: 89. doi: 10.3389/fimmu.2018.00089.Morgan E. T. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85 (4): 434–438. doi: 10.1038/clpt.2008.302.Morgan E. T. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85 (4): 434–438. doi: 10.1038/clpt.2008.302.Gao Y. D., Ding M., Dong X., Zhang J. J., Kursat Azkur A., Azkur D. et al. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review. Allergy. 2021; 76 (2): 428–455. doi: 10.1111/all.14657.Gao Y. D., Ding M., Dong X., Zhang J. J., Kursat Azkur A., Azkur D. et al. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review. Allergy. 2021; 76 (2): 428–455. doi: 10.1111/all.14657.Wang F., Nie J., Wang H., Zhao Q., Xiong Y., Deng L. et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–1769. doi: 10.1093/infdis/jiaa150.Wang F., Nie J., Wang H., Zhao Q., Xiong Y., Deng L. et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–1769. doi: 10.1093/infdis/jiaa150.LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Ceftriaxone. 2021 Dec 20. [cited 2024 May 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548258/.LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Ceftriaxone. 2021 Dec 20. [cited 2024 May 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548258/.Barman M., Al Hariri B., Rahman Mustafa A., Ambra N., Amjed I., Eid Nazzal Alharafsheh A. et al. Ceftriaxone-induced hepatotoxicity in patients with common medical infections in Qatar: A retrospective study. Qatar Med J. 2022; 2022 (3): 27. doi: 10.5339/qmj.2022.27.Barman M., Al Hariri B., Rahman Mustafa A., Ambra N., Amjed I., Eid Nazzal Alharafsheh A. et al. Ceftriaxone-induced hepatotoxicity in patients with common medical infections in Qatar: A retrospective study. Qatar Med J. 2022; 2022 (3): 27. doi: 10.5339/qmj.2022.27.Stone J. H., Frigault M. J., Serling-Boyd N. J., Fernandes A. D., Harvey L., Foulkes A. S. et al.; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (24): 2333–2344. doi: 10.1056/NEJMoa2028836.Stone J. H., Frigault M. J., Serling-Boyd N. J., Fernandes A. D., Harvey L., Foulkes A. S. et al.; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (24): 2333–2344. doi: 10.1056/NEJMoa2028836.Perrone F., Piccirillo M. C., Ascierto P. A., Salvarani C., Parrella R., Marata A. M. et al.; TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med. 2020; 18 (1): 405. doi: 10.1186/s12967-020-02573-9.Perrone F., Piccirillo M. C., Ascierto P. A., Salvarani C., Parrella R., Marata A. M. et al.; TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med. 2020; 18 (1): 405. doi: 10.1186/s12967-020-02573-9.Lescure F. X., Honda H., Fowler R. A., Lazar J. S., Shi G., Wung P. et al.; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (5): 522–532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0.Lescure F. X., Honda H., Fowler R. A., Lazar J. S., Shi G., Wung P. et al.; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (5): 522–532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0.Hermine O., Mariette X., Porcher R., Resche-Rigon M., Tharaux P. L., Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Eur Respir J. 2022; 60 (2): 2102523. doi: 10.1183/13993003.02523-2021.Hermine O., Mariette X., Porcher R., Resche-Rigon M., Tharaux P. L., Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Eur Respir J. 2022; 60 (2): 2102523. doi: 10.1183/13993003.02523-2021.Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D. et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (6): e325–e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2.Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D. et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (6): e325–e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2.Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K. et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinaseplasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021; 27 (10): 1752–1760. doi: 10.1038/s41591-021-01499-z.Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K. et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinaseplasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021; 27 (10): 1752–1760. doi: 10.1038/s41591-021-01499-z.Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I. et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (7): e393–e400. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8.Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I. et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (7): e393–e400. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8.Lomakin N. V., Bakirov B. A., Protsenko D. N., Mazurov V. I., Musaev G. H., Moiseeva O. M. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021; 70 (10–12): 1233–1246. doi: 10.1007/s00011-021-01507-5.Lomakin N. V., Bakirov B. A., Protsenko D. N., Mazurov V. I., Musaev G. H., Moiseeva O. M. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021; 70 (10–12): 1233–1246. doi: 10.1007/s00011-021-01507-5.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.