antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2024-69-11-12-32-40MOTBYZantibiotics-1203Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESЭффективность комбинации меропенем/авибактам при действии на карбапенемазопродуцирующие штаммы Klebsiella pneumoniae в динамической системе in vitroThe Effectiveness of the Combined Use of Meropenem and Avibactam Against Carbapenemase-Producing Klebsiella pneumoniae Strains in an in vitro Dynamic Modelhttps://orcid.org/0000-0002-5391-1137СтруковаЕ. Н.StrukovaE. N.

Струкова Елена Николаевна — к. б. н., старший научный сотрудник лаборатории фармакокинетики и фармакодинамики. ResearcherID: C-9446-2015. Scopus Author ID: 24336721100. eLibrary SPIN-код: 9693-7240

Москва

Elena N. Strukova — Ph. D. in Biology, Senior Researcher at the Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Gause Institute of New Antibiotics (GINA), ResearcherID: C-9446-2015. Scopus Author ID: 24336721100. eLibrary SPINcode: 9693-7240.

Moscow

kindyn@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7588-1733ГоликоваМ. В.GolikovaM. V.

Голикова Мария Владимировна — к. б. н., зав. лабораторией фармакокинетики и фармакодинамики. Researcher ID: O-7873-2016. eLibrary SPIN-код: 9078-4922. Scopus Author ID: 56497807500.

Москва

Maria V. Golikova — Ph. D. in Biology, Head of Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Gause Institute of New Antibiotics (GINA), Researcher ID: O-7873-2016. eLibrary SPIN-code: 9078-4922. Scopus Author ID: 56497807500.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2917-9249КобринМ. Б.KobrinM. B.

Кобрин Михаил Борисович — старший научный сотрудник лаборатории фармакокинетики и фармакодинамики. Scopus Author ID: 7003801263.

Москва

Mikhail B. Kobrin — Senior Researcher at the Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Russia. Scopus Author ID: 7003801263.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-7045-7917ДовженкоС. А.DovzhenkoS. A.

Довженко Светлана Анатольевна — к. х. н., старший научный сотрудник лаборатории фармакокинетики и фармакодинамики. Scopus Author ID: 6602290196.

Москва

Svetlana A. Dovzhenko — Ph. D. in Chemistry, Senior Researcher, Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Gause Institute of New Antibiotics (GINA), Scopus Author ID: 6602290196.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3645-1933ГолышкинА. В.GolyshkinA. V.

Голышкин Александр Владимирович — младший научный сотрудник лаборатории биосинтеза биологически активных веществ. Scopus Author ID: 56406498400.

Москва

Alexandr V. Golyshkin — Junior Researcher at the Laboratory of Biosynthesis of Biologically Active Substances. Scopus Author ID: 56406498400.

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9575-1701АльмяшеваН. Р.AlmyashevaN. R.

Альмяшева Наиля Рафиковна — младший научный сотрудник лаборатории биосинтеза биологически активных веществ,  Scopus Author ID: 56406547700.

Москва

Nailya R. Almyasheva — Junior Researcher at the Laboratory of Biosynthesis of Biologically Active Substances, Scopus Author ID: 56406547700.

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9588-7876ПортнойЮ. А.PortnoyYu. A.

Портной Юрий Абрамович — старший научный сотрудник лаборатории фармакокинетики и фармакодинамики, Scopus Author ID: 6602151494.

Москва

Yury A. Portnoy — Senior Researcher at the Laboratory of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Scopus Author ID: 6602151494.

Moscow

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе» (ФГБНУ «НИИНА»)РоссияGause Institute of New Antibiotics (GINA)Russian Federation2024251220246911-123240Copyright © Струкова Е.Н., Голикова М.В., Кобрин М.Б., Довженко С.А., Голышкин А.В., Альмяшева Н.Р., Портной Ю.А., 20252025Струкова Е.Н., Голикова М.В., Кобрин М.Б., Довженко С.А., Голышкин А.В., Альмяшева Н.Р., Портной Ю.А.Strukova E.N., Golikova M.V., Kobrin M.B., Dovzhenko S.A., Golyshkin A.V., Almyasheva N.R., Portnoy Y.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1203Актуальность

Актуальность. Для борьбы с инфекциями, вызванными карбапенемазопродуцирующими штаммами K. pneumoniae, успешно применяются комбинации карбапенемов с ингибиторами карбапенемаз нового поколения. Однако в клинике известны случаи устойчивости K. pneumoniae и к таким комбинациям. В этой связи важно продолжать поиск и изучение новых сочетаний антибиотик/ингибитор. В этом смысле интересна комбинация меропенем/авибактам, изучению эффективности которой посвящено данное исследование.

Цель

Цель. Оценить эффективность комбинации меропенема с новым ингибитором карбапенемаз авибактамом при действии на штаммы K. pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы, в динамической системе in vitro.

Методы

Методы. Два штамма-продуцента карбапенемаз, типа KPC (K. pneumoniae 28) и OXA-48 (K. pneumoniae 145), подвергали воздействию меропенема или его комбинации с авибактамом в динамической системе in vitro, где моделировали фармакокинетические профили препаратов в эпителиальной жидкости лёгких человека. Воспроизводили следующие режимы дозирования: 2000 мг меропенема и 500 мг авибактама в виде 2-часовой инфузии каждые 8 ч 5 дней. Оценивали эффект препаратов в отношении общей и устойчивых субпопуляций K. pneumoniae путём высева проб на агаризованные среды без меропенема и с ним в концентрациях, кратных минимальной подавляющей концентрации.

Результаты

Результаты. Меропенем не снижал численность общей популяции и не подавлял рост резистентных субпопуляций обоих штаммов, в то время как комбинирование меропенема с авибактамом заметно снижало общий бактериальный титр и полностью предотвращало рост устойчивых клеток.

Заключение

Заключение. Комбинация меропенем/авибактам представляется перспективной для применения в клинике, поскольку характеризовалась высокой эффективностью и отсутствием развития резистентности к меропенему на протяжении всего моделируемого курса терапии.

Background

Background. Combinations of carbapenems with new-generation carbapenemase inhibitors are successfully used to combat infections caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae strains. However, K. pneumoniae resistance to such combinations is already described. Therefore, the search for new antibiotic/inhibitor combinations is important. In this regard, meropenem/avibactam combination seems promising, with its effectiveness becoming the subject of the current study.

The aim of this study was to evaluate the effectiveness of the combination of meropenem with the new carbapenemase inhibitor avibactam against carbapenemase-producing K. pneumoniae strains in an in vitro dynamic model.

Methods

Methods. Two carbapenemase-producing strains, KPC (K. pneumoniae 28) and OXA-48 (K. pneumoniae 145), were exposed to meropenem or its combination with avibactam in the hollow fiber infection model that simulated the pharmacokinetic profiles of drugs in the human lung epithelial fluid. The following dosage regimens were simulated: 2000 mg of meropenem and 500 mg of avibactam as a 2-hour infusion every 8 hours during 5 days. The effect of the drugs on the total and resistant subpopulations of K. pneumoniae was evaluated by plating samples on agar media without and with meropenem at different MIC-fold concentrations.

Results

Results. Meropenem alone did not reduce the numbers of the total population and did not suppress the growth of resistant subpopulations of both strains, while combining meropenem with avibactam significantly reduced the total bacterial numbers and completely prevented the growth of resistant cells.

Conclusion

Conclusion. The combination of meropenem/avibactam seems promising, due to the fact that it was characterized by high efficacy and a lack of development of resistance to meropenem throughout the entire simulated course of therapy.

меропенемавибактамK. pneumoniaeдинамическая система in vitroфармакокинетикафармакодинамикаmeropenemavibactamK. pneumoniaehollow fiber infection modelpharmacokineticspharmacodynamicsИсследование проведено благодаря финансовой поддержке Российского научного фонда (грант РНФ, соглашение № 23-25-00524 от 13.01.2023 г.)ReferencesЯковлев С. В., Суворова М. П., Быков А. О. Инфекции, вызванные карбапенеморезистентными энтеробактериями: эпидемиология, клиническое значение и возможности оптимизации антибактериальной терапии. Антибиотики и химиотер. 2020; 65 (5–6): 41–69. doi: https: //doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-5-6-41-69.Yakovlev S. V., Suvorova M. P., Bykov A. O. Infections Caused by Carbapenem-Resistant Enterobacterales: Epidemiology, Clinical Significance, and Possibilities for Antibiotic Therapy Optimization. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2020; 65 (5–6): 41–69. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-5-6-41-69. (in Russian)Кузьменков А. Ю., Виноградова А. Г., Трушин И. В., Эйдельштейн М. В., Авраменко А. А., Дехнич А. В., Козлов Р.С. AMRmap — система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23 (2): 198–204. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204.Kuz'menkov A.Jyu., Vinogradova A. G., Trushin I. V., Ejdel'shtejn M. V., Avramenko A. A., Dekhnich A. V., Kozlov R. S. AMRmap — sistema monitoringa antibiotikorezistentnosti v Rossii. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya. 2021; 23 (2): 198–204. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204. (in Russian)Козлов Р. С., Стецюк О. У., Андреева И. В. Цефтазидим–авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20 (1): 24–34. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2018.1.24-34.Kozlov R.S, Stetsjyuk O. U., Andreeva I. V. Tseftazidim–avibaktam: novye «pravila igry» protiv polirezistentnykh gramotritsatel'nykh bakterij. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya. 2018; 20 (1): 24–34. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2018.1.24-34.Mauri C., Maraolo A. E., Di Bella S., Luzzaro F., Principe L. The revival of aztreonam in combination with avibactam against metallo-beta-lactamase-producing gram-negatives: a systematic review of in vitro studies and clinical cases. Antibiotics (Basel). 2021; 20; 10 (8): 1012. doi: 10.3390/antibiotics10081012.Mauri C., Maraolo A. E., Di Bella S., Luzzaro F., Principe L. The revival of aztreonam in combination with avibactam against metallo-beta-lactamase-producing gram-negatives: a systematic review of in vitro studies and clinical cases. Antibiotics (Basel). 2021; 20; 10 (8): 1012. doi: 10.3390/antibiotics10081012.Zhanel G. G., Lawrence C. K., Adam H., Schweizer F., Zelenitsky S., Zhanel M., Lagacé-Wiens P. R. S., Walkty A., Denisuik A., Golden A., Gin A. S., Hoban D. J., Lynch J. P. 3rd, Karlowsky J. A. Imipenem-Relebactam and Meropenem-Vaborbactam: Two Novel Carbapenem-beta-Lactamase Inhibitor Combinations. Drugs. 2018; 78 (1): 65–98. doi: 10.1007/s40265-017-0851-9.Zhanel G. G., Lawrence C. K., Adam H., Schweizer F., Zelenitsky S., Zhanel M., Lagacé-Wiens P. R. S., Walkty A., Denisuik A., Golden A., Gin A. S., Hoban D. J., Lynch J. P. 3rd, Karlowsky J. A. Imipenem-Relebactam and Meropenem-Vaborbactam: Two Novel Carbapenem-beta-Lactamase Inhibitor Combinations. Drugs. 2018; 78 (1): 65–98. doi: 10.1007/s40265-017-0851-9.Yahav D., Giske C. G., Grāmatniece A., Abodakpi H., Tam V. H., Leibovici L. New β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations. Clin Microbiol Rev. 2020; 11;34 (1): e00115–20. doi: 10.1128/CMR.00115-20.Yahav D., Giske C. G., Grāmatniece A., Abodakpi H., Tam V. H., Leibovici L. New β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations. Clin Microbiol Rev. 2020; 11;34 (1): e00115–20. doi: 10.1128/CMR.00115-20.Hobson C. A., Pierrat G., Tenaillon O., Bonacorsi S., Bercot B., Jaouen E., Jacquier H., Birgy A. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants resistant to ceftazidime-avibactam: an evolutionary overview. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 20;66 (9): e0044722. doi: 10.1128/aac.00447-22.Hobson C. A., Pierrat G., Tenaillon O., Bonacorsi S., Bercot B., Jaouen E., Jacquier H., Birgy A. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants resistant to ceftazidime-avibactam: an evolutionary overview. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 20;66 (9): e0044722. doi: 10.1128/aac.00447-22.Gaibani P., Como F., Bussini L., Lazzarotto T., Amadesi S., Bartoletti M., Viale P., Ambretti S. Dynamic evolution of imipenem/relebactam resistance in a KPC-producing Klebsiella pneumoniae from a single patient during ceftazidime/avibactam-based treatments. J Antimicrob Chemother 2022; 77 (6): 1570–1577. doi: 10.1093/jac/dkac100.Gaibani P., Como F., Bussini L., Lazzarotto T., Amadesi S., Bartoletti M., Viale P., Ambretti S. Dynamic evolution of imipenem/relebactam resistance in a KPC-producing Klebsiella pneumoniae from a single patient during ceftazidime/avibactam-based treatments. J Antimicrob Chemother 2022; 77 (6): 1570–1577. doi: 10.1093/jac/dkac100.Gaibani P., Lombardo D., Bussini L., Bovo F., Munari B., Giannella M., Bartoletti M.,Viale P., Lazzarotto T., Ambretti S. Epidemiology of meropenem/vaborbactam resistance in KPC-producing Klebsiella pneumoniae causing bloodstream infections in Northern Italy. 2018; Antibiotics (Basel). 2021; 10: 536. doi: 10.3390/antibiotics10050536.Gaibani P., Lombardo D., Bussini L., Bovo F., Munari B., Giannella M., Bartoletti M.,Viale P., Lazzarotto T., Ambretti S. Epidemiology of meropenem/vaborbactam resistance in KPC-producing Klebsiella pneumoniae causing bloodstream infections in Northern Italy. 2018; Antibiotics (Basel). 2021; 10: 536. doi: 10.3390/antibiotics10050536.Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 207761-2022. Исследование чувствительности инфекционных агентов, и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод микроразведений в бульоне для лабораторного исследования активности антимикробных агентов по отношению к быстрорастущим аэробным бактериям, вызывающим инфекционные заболевания.Natsional'nyj standart Rossijskoj Federatsii GOST R ISO 20776-1-2022. Issledovanie chuvstvitel'nosti infektsionnykh agentov, i otsenka funktsional'nykh kharakteristik izdelij dlya issledovaniya chuvstvitel'nosti k antimikrobnym sredstvam. Chast' 1. Referentnyj metod mikrorazvedenij v bul'one dlya laboratornogo issledovaniya aktivnosti antimikrobnykh agentov po otnoshenijyu k bystrorastushchim aerobnym bakteriyam, vyzyvajyushchim infektsionnye zabolevaniya. (in Russian)European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet]. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables for Interpretation of MICs and Zone Diameters. Version 13.1. 2023. [cited 2024 July 30]. Available from: http://www.eucast.org/clinical_breakpointsEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet]. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables for Interpretation of MICs and Zone Diameters. Version 13.1. 2023. [cited 2024 July 30]. Available from: http://www.eucast.org/clinical_breakpointsDong Y., Zhao X., Domagala J., Drlica K. Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of Mycobacterium bovis BCG and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1756–1758. doi: 10.1128/AAC.43.7.1756.Dong Y., Zhao X., Domagala J., Drlica K. Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of Mycobacterium bovis BCG and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1756–1758. doi: 10.1128/AAC.43.7.1756.Патент № RU 2787393. Голикова М. В., Фирсов А. А., Струкова Е. Н., Портной Ю. А. Модифицированная динамическая система in vitro (м-дс) для фармакокинетико-фармакодинамических исследований с антимикробными препаратами. Опубл. 09.01.2023.Patent № RU 2787393. Golikova M. V., Firsov A. A., Strukova E. N., Portnoj Ju. A. Modifitsirovannaya dinamicheskaya sistema in vitro (m-ds) dlya farmakokinetiko-farmakodinamicheskikh issledovanij s antimikrobnymi preparatami. Opubl. 09.01.2023. (in Russian)Nicolau D. P., Siew L., Armstrong J., Li J., Edeki T., Learoyd M., Das S. Phase 1 study assessing the steady-state concentration of ceftazidime and avibactam in plasma and epithelial lining fluid following two dosing regimens. J Antimicrob Chemother. 2015; 70 (10): 2862–2869. doi: 10.1093/jac/dkv170.Nicolau D. P., Siew L., Armstrong J., Li J., Edeki T., Learoyd M., Das S. Phase 1 study assessing the steady-state concentration of ceftazidime and avibactam in plasma and epithelial lining fluid following two dosing regimens. J Antimicrob Chemother. 2015; 70 (10): 2862–2869. doi: 10.1093/jac/dkv170.Wenzler E., Gotfried M. H., Loutit J. S., Durso S., Griffith D. C., Dudley M. N., Rodvold K. A. Meropenem-RPX7009 Concentrations in Plasma, Epithelial Lining Fluid, and Alveolar Macrophages of Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59 (12): 7232–7239. doi: 10.1128/AAC.01713-15.Wenzler E., Gotfried M. H., Loutit J. S., Durso S., Griffith D. C., Dudley M. N., Rodvold K. A. Meropenem-RPX7009 Concentrations in Plasma, Epithelial Lining Fluid, and Alveolar Macrophages of Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59 (12): 7232–7239. doi: 10.1128/AAC.01713-15.Strukova E. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Zinner S. H. Pharmacodynamics of doripenem alone and in combination with relebactam in an in vitro hollow-fiber dynamic model: emergence of resistance of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and the inoculum effect. Antibiotics. 2023; 12 (12): 1705. doi: 10.3390/antibiotics12121705.Strukova E. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Zinner S. H. Pharmacodynamics of doripenem alone and in combination with relebactam in an in vitro hollow-fiber dynamic model: emergence of resistance of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and the inoculum effect. Antibiotics. 2023; 12 (12): 1705. doi: 10.3390/antibiotics12121705.European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet] [cited 2024 July 30]. Available from https: //www.eucast.org/publications-and-documents/rdEuropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet] [cited 2024 July 30]. Available from https: //www.eucast.org/publications-and-documents/rdMouton J. W., Brown D. F., Apfalter P., Cantón R., Giske C. G., Ivanova M., MacGowan A. P., Rodloff A., Soussy C. J., Steinbakk M., Kahlmeter G. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (3): E37–45. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03752.x.Mouton J. W., Brown D. F., Apfalter P., Cantón R., Giske C. G., Ivanova M., MacGowan A. P., Rodloff A., Soussy C. J., Steinbakk M., Kahlmeter G. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (3): E37–45. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03752.x.Tam V. H., Abodakpi H., Wang W., Ledesma K. R., Merlau P. R., Chan K., Altman R., Tran T. T., Nikolaou M., Sofian A. K. Optimizing pharmacokinetics/pharmacodynamics of β-lactam/ β-lactamase inhibitor combinations against high inocula of ESBL-producing bacteria. J Antimicrob Chemother. 2021; 76: 179–183. doi: 10.1093/jac/dkaa412.Tam V. H., Abodakpi H., Wang W., Ledesma K. R., Merlau P. R., Chan K., Altman R., Tran T. T., Nikolaou M., Sofian A. K. Optimizing pharmacokinetics/pharmacodynamics of β-lactam/ β-lactamase inhibitor combinations against high inocula of ESBL-producing bacteria. J Antimicrob Chemother. 2021; 76: 179–183. doi: 10.1093/jac/dkaa412.Tam V. H., Merlau P. R., Hudson C. S., Kline E. G., Eales B. M., Smith J., Sofian A. K., Shields R. K. Optimal ceftazidime/avibactam dosing exposureagainst KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2022; 28; 77 (11): 3130–3137. doi: 10.1093/jac/dkac294.Tam V. H., Merlau P. R., Hudson C. S., Kline E. G., Eales B. M., Smith J., Sofian A. K., Shields R. K. Optimal ceftazidime/avibactam dosing exposureagainst KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2022; 28; 77 (11): 3130–3137. doi: 10.1093/jac/dkac294.Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother. 2003. 52 (1). 11–17. doi: 10.1093/jac/dkg269.Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother. 2003. 52 (1). 11–17. doi: 10.1093/jac/dkg269.Firsov A. A., Alieva K. N., Strukova E. N., Golikova M. V., Portnoy Y. A., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Romanov A. V., Edelstein M. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to linezolid in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2017; 1; 72 (11): 3100–3107. doi: 10.1093/jac/dkx249.Firsov A. A., Alieva K. N., Strukova E. N., Golikova M. V., Portnoy Y. A., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Romanov A. V., Edelstein M. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to linezolid in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2017; 1; 72 (11): 3100–3107. doi: 10.1093/jac/dkx249.Firsov A. A., Vostrov S. N., Lubenko I. Y., Drlica K., Portnoy Y. A., Zinner S. H. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 200; 47 (5): 1604–1613. doi: 10.1128/AAC.47.5.1604-1613.2003.Firsov A. A., Vostrov S. N., Lubenko I. Y., Drlica K., Portnoy Y. A., Zinner S. H. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 200; 47 (5): 1604–1613. doi: 10.1128/AAC.47.5.1604-1613.2003.Firsov A. A., Smirnova M. V., Lubenko I. Y., Vostrov S. N., Portnoy Y. A., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to daptomycin and vancomycin in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (6): 1185–1192. doi: 10.1093/jac/dkl387.Firsov A. A., Smirnova M. V., Lubenko I. Y., Vostrov S. N., Portnoy Y. A., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to daptomycin and vancomycin in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (6): 1185–1192. doi: 10.1093/jac/dkl387.Alieva K. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Strukova E. N., Ageevets V. A., Avdeeva A. A., Sulian O. S., Sidorenko S. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with meropenem: In vitro model study with OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae. PLoS One. 2023; 4; 18 (8): e0288660. doi: 10.1371/journal.pone.0288660.Alieva K. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Strukova E. N., Ageevets V. A., Avdeeva A. A., Sulian O. S., Sidorenko S. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with meropenem: In vitro model study with OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae. PLoS One. 2023; 4; 18 (8): e0288660. doi: 10.1371/journal.pone.0288660.Zhang B., Gu X., Li Y., Li X., Gu M., Zhang N., Shen X., Ding H. In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model. BMC Vet Res. 2014; 16 (10): 297. doi: 10.1186/s12917-014-0297-1.Zhang B., Gu X., Li Y., Li X., Gu M., Zhang N., Shen X., Ding H. In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model. BMC Vet Res. 2014; 16 (10): 297. doi: 10.1186/s12917-014-0297-1.Li X., Wang L., Zhang X. J., Yang Y., Gong W. T., Xu B., Zhu Y. Q., Liu W. Evaluation of meropenem regimens suppressing emergence of resistance in Acinetobacter baumannii with human simulated exposure in an in vitro intravenous-infusion hollow-fiber infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (11): 6773–6781. doi: 10.1128/AAC.03505-14.Li X., Wang L., Zhang X. J., Yang Y., Gong W. T., Xu B., Zhu Y. Q., Liu W. Evaluation of meropenem regimens suppressing emergence of resistance in Acinetobacter baumannii with human simulated exposure in an in vitro intravenous-infusion hollow-fiber infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (11): 6773–6781. doi: 10.1128/AAC.03505-14.Feng K., Jia N., Zhu P., Sy S., Liu Y., Dong D., Zhu S., Zhang J., Liu Y., Martins F. S., Gong H., Lv Z., Yu M., Sy S. K. B., Zhu Y. Aztreonam/avibactam effect on pharmacodynamic indices for mutant selection of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae harbouring serine and New Delhi metallo-beta-lactamases. J Antimicrob Chemother. 2021; 11; 76 (11): 2875–2883. doi: 10.1093/jac/dkab292.Feng K., Jia N., Zhu P., Sy S., Liu Y., Dong D., Zhu S., Zhang J., Liu Y., Martins F. S., Gong H., Lv Z., Yu M., Sy S. K. B., Zhu Y. Aztreonam/avibactam effect on pharmacodynamic indices for mutant selection of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae harbouring serine and New Delhi metallo-beta-lactamases. J Antimicrob Chemother. 2021; 11; 76 (11): 2875–2883. doi: 10.1093/jac/dkab292.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.