Ольга Анатольевна Рачинская, к. б. н., ведущий эксперт
лаборатория биомедицинских клеточных продуктов
Москва
Olga A. Rachinskaya, Ph. D. in Biology, Leading expert
laboratory of biomedical cell products
Moscow
Екатерина Валерьевна Мельникова, к. б. н., начальниклаборатории
лаборатория биомедицинских клеточных продуктов
Москва
Ekaterina V. Melnikova, Ph. D. in Biology, Head of laboratory
laboratory of biomedical cell products
Moscow
Вадим Анатольевич Меркулов, д. м. н., заместительгенерального директора
Москва
Vadim A. Merkulov, D. Sc. in Medicine, Professor, the Deputy General Director
Moscow
Цель. Изучение международного опыта обеспечения качества препаратов на основе мезенхимальных стволовых/стромальных клеток (МСК) для выявления особенностей стратегии контроля качества при производстве и экспертной оценке в рамках процедуры государственной регистрации в РФ.
Материал и методы. Представленные материалы получены из нормативной документации регуляторных органов США, ЕС, Австралии, Республики Кореи и Японии, с официального сайта Международного общества по изучению стволовых клеток, а также из опубликованных научных исследований.
Результаты. В настоящее время в мире разрешены к коммерческому использованию восемь препаратов, содержащих МСК, и около тысячи находятся на разных фазах клинических исследований. При анализе опыта проведения контроля качества этих препаратов были выявлены особенности и риски, связанные с их производством и природой клеточного компонента. Так, использование донорского материала и реактивов животного происхождения обуславливает риски инфицирования и возникновения иммуногенности; необходимость культивирования МСК связано с риском туморогенеза; образование промежуточных продуктов в ходе производственного процесса и их криоконсервация приводит к необходимости создания и характеризации банков клеток; разнообразие механизмов действия МСК требует чёткого объяснения способа достижения терапевтического эффекта; вариабельность донорского материала и методов обработки клеток делает затруднительным получение продукта с воспроизводимым составом. Данные особенности и риски составляют основу стратегии и стандартизации контроля качества этой группы препаратов. Как следствие, контроль качества приобретает ряд особенностей: ортогональный подход при исследовании подлинности и активности продукта, с доказательством механизма действия; необходимость характеризации клеток в процессе культивирования и составления отдельных спецификаций на промежуточные продукты и активную субстанцию; проведение исследований содержания примесей, иммуногенности (для препаратов аллогенного применения) и туморогенного потенциала; возможность отсутствия результатов тестов на стерильность и микоплазму на момент введения препарата пациенту.
The aim of the study was to review the international experience in ensuring the quality of medicinal products based on mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) in order to identify the aspects of the quality control strategy during manufacturing and expert assessment within the state registration procedure in the Russian Federation.
Material and methods. The presented materials are obtained from the regulatory documents of the USA, EU, Australia, the Republic of Korea and Japan, official website of the International Society for Stem Cell Research, as well as published scientific studies.
Results. Currently, eight products containing MSCs are approved for commercial use globally, and about a thousand are in different phases of clinical trials. When the experience of quality control of these products was analyzed, aspects and risks associated with their manufacture, as well as the nature of the cellular component, were identified. Thus, the use of donor material and reagents of animal origin poses a risk of infection and the development of immunogenicity; the cultivation MSCs is associated with the risk of tumorigenicity; the formation of intermediate products during the manufacturing process and their cryopreservation leads to the creation and characterization of cell banks; the variety of mechanisms of action of MSCs requires a clear explanation of the method of achieving a therapeutic effect; the variability of donor material and cell processing methods makes it difficult to obtain a product with a reproducible composition. These aspects and risks form the basis of the strategy and standardization of quality control for this product group. As a result, quality control acquires a number of aspects: an orthogonal approach to studying the identity and potency, confirming the mechanism of action; the requirement of cell characterization during the cultivation, as well as compilation of separate specifications for intermediate products and the active substance; conducting studies of impurity content, immunogenicity (for allogeneic products) and tumorigenicity; the possibility of lack of sterility and mycoplasma test results at the time of administration to the patient.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.