antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2025-70-5-6-21-26WWJRUQantibiotics-1252Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSПереносимость линезолида в индивидуальных режимах химиотерапии туберкулёза с множественной и пред-широкой лекарственной устойчивостью возбудителя у подростковTolerability of Linezolid in Individualized Chemotherapy Regimens for Adolescents with Multi- or Pre-Extensively Drug-Resistant Tuberculosishttps://orcid.org/0000-0003-2417-8295ПановаЛ. В.PanovaL. V.

Людмила Владимировна Панова, д. м. н., ведущий научный сотрудник

детско-подростковый отдел

Москва

Lyudmila V. Panova, D. Sc. in Medicine, Leading Researcher

Child and Adolescent Department

Moscow

detstvocniit@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4049-428XКрушинскаяЕ. А.KrushinskayaE. A.

Екатерина Александровна Крушинская, к. м. н., научныйсотрудник

детско-подростковый отдел

Москва

Ekaterina A. Krushinskaya, Ph. D. in Medicine, Researcher

Child and Adolescent Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0460-7585ОвсянкинаЕ. С.OvsyankinaE. S.

Елена Сергеевна Овсянкина, д. м. н., профессор, руководитель отдела

детско-подростковый отдел 

Москва

Elena S. Ovsyankina, D. Sc. in Medicine, Professor, Head ofthe Department

Child and Adolescent Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-7706-3841АвербахМ. М.AverbakhM. M.

Михаил Михайлович Авербах, д. м. н., профессор, главный научный сотрудник

отдел иммунологии

Москва

Mikhael M. Averbakh, D. Sc. in Medicine, Chief Researcher

Department of Immunology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2886-1745СмирноваТ. Г.SmirnovaT. G.

Татьяна Геннадьевна Смирнова, к. м. н., руководительотдела

отдел микробиологии

Москва

Tatiana G. Smirnova, Ph. D. in Medicine, Head of the Department

Microbiology Department

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4589-6133АндреевскаяС. Н.AndreevskayaS. N.

Софья Николаевна Андреевская, к. м. н., ведущий научный сотрудник

отдел микробиологии

Москва

Sofya N. Andreevskaya, Ph. D. in Medicine, Leading Researcher

Microbiology Department

Moscow

ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулёза»РоссияCentral Tuberculosis Research InstituteRussian Federation202515032025705-62126Copyright © Панова Л.В., Крушинская Е.А., Овсянкина Е.С., Авербах М.М., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н., 20252025Панова Л.В., Крушинская Е.А., Овсянкина Е.С., Авербах М.М., Смирнова Т.Г., Андреевская С.Н.Panova L.V., Krushinskaya E.A., Ovsyankina E.S., Averbakh M.M., Smirnova T.G., Andreevskaya S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/1252   Актуальность

   Актуальность. Эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) / предширокой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ) микобактерий (МБТ) напрямую связана с переносимостью химиотерапии, в том числе линезолида, относящегося к препаратам группы А.

   Цель — изучить частоту развития, виды побочных реакций (ПР) на линезолид и возможности их коррекции у подростков, больных туберкулёзом с МЛУ/пре-ШЛУ МБТ.

   Методы

   Методы. В ретроспективное исследование включено 38 пациентов (13–17 лет), с различными формами туберкулёза органов дыхания; с МЛУ МБТ — 52,6 %, пре-ШЛУ — 42,1 %, широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) — 5,3 %. Оценивали уровни: эозинофилов, гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов; АЛТ, АСТ. Иммунологическое исследование (реакция бласттрансформации лимфоцитов) на переносимость линезолида. Побочные реакции оценивались по виду (аллергические, токсические, токсико-аллергические) и степени тяжести.

   Результаты

   Результаты. Развитие ПР на линезолид зафиксировано у 34,2 % пациентов, преобладали токсические ПР — в 76,9 % случаев. Наиболее частой ПР была анемия — 46,2 %, в 80 % случаев отмечалось развитие реакций 1–2 степени тяжести. Иммунологическое подтверждение получено в 30,8 % случаев у пациентов с аллергическими и токсико-аллергической реакциями. У 84,6 % пациентов потребовалась кратковременная отмена линезолида и симптоматическая терапия.

   Заключение

   Заключение. Несмотря на высокую частоту побочных реакций, наблюдаемых при назначении линезолида, большинство из них были лёгкими и подлежали коррекции без длительной отмены препарата.

   Background

   Background. The effectiveness of treatment for multidrug-resistant (MDR)/pre-extensively drug-resistant (pre-XDR) TB directly depends on the tolerability of chemotherapy, including linezolid, a group A drug.

   Aim

   Aim: To study the incidence and types of adverse drug reactions (ADRs) to linezolid and ways to improve them in adolescents with MDR/pre-XDR TB.

   Methods

   Methods. A retrospective study included 38 patients aged 13–17 years with various forms of pulmonary TB: MDR TB — 52.6 %, pre-XDR TB — 42.1 %, XDR TB — 5.3 %. The levels of eosinophils, hemoglobin, erythrocytes, leukocytes; ALT, AST were assessed. The immunological study (lymphocyte blast-transformation reaction) was performed to evaluate linezolid tolerability. ADRs were assessed by type (allergic, toxic, toxicoallergic) and severity.

   Results

   Results. The development of ADRs to linezolid was registered in 34.2 % of cases with prevailing toxic reactions (76.9 %). The most frequent reaction was anemia (46.2 %), ADRs of severity levels 1–2 were registered in 80 % of cases. ADRs were immunologically confirmed in 30.8 % of thecases — in patients with allergic, as well as both toxic and allergic reactions. In 84.6% of cases, short-term withdrawal of linezolid and symptomatic treatment were required.

   Conclusion

   Conclusion. Despite the high frequency of ADRs induced by linezolid administration, most of them were mild and could be corrected without long-term drug withdrawal.

туберкулёз с МЛУпре-ШЛУ МБТлинезолидподросткипобочные реакцииMDT TBpre-XDR TBlinezolidadolescentsadverse reactionsРабота выполнена на бюджетной основе в рамках НИР ФГБНУ «ЦНИИТ» «Новые подходы к диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания у детей и подростков»The work was carried out on a budgetary basis as part of the research project of the Central Research Institute of Tuberculosis. "New Approaches to the Diagnosis and Treatment of Respiratory Tuberculosis in Children and Adolescents"ReferencesZhou C. C., Swaney S. M., Shinabarger D. L., Stockman B. J. 1H nuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 625–629. doi: 10.1128/aac.46.3.625-629.2002.Zhou C. C., Swaney S. M., Shinabarger D. L., Stockman B. J. 1H nuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 625–629. doi: 10.1128/aac.46.3.625-629.2002.Leach K. L., Swaney S. M., Colca J. R., McDonald W.G., Blinn J. R., Thomasco L. M. et al. The site of action of oxazolidinone antibiotics in living bacteria and in human mitochondria. Mol Cell. 2007; 26: 393–402. doi: 10.1016/j.molcel.2007.04.005.Leach K. L., Swaney S. M., Colca J. R., McDonald W.G., Blinn J. R., Thomasco L. M. et al. The site of action of oxazolidinone antibiotics in living bacteria and in human mitochondria. Mol Cell. 2007; 26: 393–402. doi: 10.1016/j.molcel.2007.04.005.Eimer J., Frechet-Jachym M., Le Du D., Caumes E., El-Helali N., Marigot-Outtandy D. et al. Association Between Increased Linezolid Plasma Concentrations and the Development of Severe Toxicity in Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment. Clin Infect Dis. 2023; 76 (3): e947–e56. doi: 10.1093/cid/ciac485.Eimer J., Frechet-Jachym M., Le Du D., Caumes E., El-Helali N., Marigot-Outtandy D. et al. Association Between Increased Linezolid Plasma Concentrations and the Development of Severe Toxicity in Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment. Clin Infect Dis. 2023; 76 (3): e947–e56. doi: 10.1093/cid/ciac485.Zhang Z., Cheng Z., Liu Q., Shang T., Jiang L., Fu Z. et al. Safety of longer linezolid regimen in children with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 375–379. doi: 10.1016/j.jgar.2019.09.019.Zhang Z., Cheng Z., Liu Q., Shang T., Jiang L., Fu Z. et al. Safety of longer linezolid regimen in children with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 375–379. doi: 10.1016/j.jgar.2019.09.019.Зубова Е. Д., Тахтоходжаева Г. Р., Киселевич О. К., Юсубова А. Н. Эффективность режимов химиотерапии с включением линезолида у детей и подростков, больных туберкулёзом. Туберкулёз и социально-значимые заболевания. 2023; 4 (44): 39–46. doi: 10.54921/2413-0346-2023-11-4-39-46.Zubova E. D., Tokhtakhodzhaeva G. R., Kiselyevich O. K., Yusubova A. N. The effectiveness of chemotherapy regimens with the inclusion of linezolid in children and teenagers with tuberculosis. Tuberculosis and socially significant diseases. 2023; 4 (44): 39–46. doi: 10.54921/2413-0346-2023-11-4-39-46. (in Russian)Prieto L. M., Santiago B., Del Rosal T., Carazo B., Jiménez A. B., Pérez-Gorricho B. et al. Spanish Paediatric TB Research Network (pTBred). Linezolid-containing Treatment Regimens for Tuberculosis in Children. Pediatr Infect Dis J. 2019; 38 (3): 263–267. doi: 10.1097/INF.0000000000002093.Prieto L. M., Santiago B., Del Rosal T., Carazo B., Jiménez A. B., Pérez-Gorricho B. et al. Spanish Paediatric TB Research Network (pTBred). Linezolid-containing Treatment Regimens for Tuberculosis in Children. Pediatr Infect Dis J. 2019; 38 (3): 263–267. doi: 10.1097/INF.0000000000002093.Юхименко Н. В., Губкина М. Ф., Стерликова С. С. Переносимость противотуберкулёзной терапии у детей. Вестник ЦНИИТ. 2024; 0 (1): 34–42. doi: 10.57014/2587-6678-2024-0-1-34-42.Yukhimenko N. V., Gubkina M. F., Sterlikova S. S. Tolerability of TB treatment in children. CTRI Bulletin. 2024; 0 (1): 34–42. doi: 10.57014/2587-6678-2024-0-1-34-42. (in Russian)Клинические рекомендации «Туберкулёз у детей» Российское Общество Фтизиатров. — 2024 г. — 130 с. Доступно по: https://rof-tb.ru/upload/iblock/a34/ens4ys2ldl7tc0d3s1eo05rcvdiv58hr.pdf/ Ссылка активна на 10. 03. 2025.Clinical guidelines «Tuberkulyoz u detej» Russian Society of Phthisiologists. (in Russian) https://rof-tb.ru/upload/iblock/a34/ens4ys2ldl7tc0d3s1eo05rcvdiv58hr.pdfWHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. WHO, 2022, 128 р. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764.WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. WHO, 2022, 128 р. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764.Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID) adult toxicity table. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, 2007. Available from: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidadulttox.pdf.Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID) adult toxicity table. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, 2007. Available from: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidadulttox.pdf.Okada R., Nakachi S., Inokuma S. The severity of peripheral blood eosinophilia indicates an eosinophilia-associated disease corresponding to its level. Allergol Int. 2016; 65 (1): 112–4. doi: 10.1016/j.alit.2015.07.006.Okada R., Nakachi S., Inokuma S. The severity of peripheral blood eosinophilia indicates an eosinophilia-associated disease corresponding to its level. Allergol Int. 2016; 65 (1): 112–4. doi: 10.1016/j.alit.2015.07.006.Патент Р. Ф. на изобретение № 2772058/ 16.05.2022 г. Бюл. № 14. «Способ лечения туберкулёза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций». Овсянкина Е. С., Панова Л. В., Крушинская Е. А., Хитева А. Ю., Пискунова О. А., Полуэктова Ф. А. и др. https://elibrary.ru/download/elibrary_64606287_78521401.PDF.Patent R. U.S № 2772058/ 16.05.2022 г. Byul. № 14. Ovsyankina E. S., Panova L. V., Krushinskaya E. A., Chiteva A. Yu., Piskunova O. A., Poluektova F. A. i dr. Sposob lecheniya tuberkuleza organov dyhaniya u detej i podrostkov pri vozniknovenii pobochnyh reakcij (in Russian) https://elibrary.ru/download/elibrary_64606287_78521401.PDF.Imperial M. Z., Nedelman J. R., Conradie F., Savic R. M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2022; 74 (10): 1736–1747. doi: 10.1093/cid/ciab699.Imperial M. Z., Nedelman J. R., Conradie F., Savic R. M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2022; 74 (10): 1736–1747. doi: 10.1093/cid/ciab699.Song T., Lee M., Jeon H. S., Park Y., Dodd L. E., Dartois V. et al. Linezolid trough concentrations correlate with mitochondrial toxicity-related adverse events in the treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. EBioMedicine. 2015; 2 (11): 1627–33. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.09.051.Song T., Lee M., Jeon H. S., Park Y., Dodd L. E., Dartois V. et al. Linezolid trough concentrations correlate with mitochondrial toxicity-related adverse events in the treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. EBioMedicine. 2015; 2 (11): 1627–33. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.09.051.Garcia-Prats A. J., Schaaf H. S., Draper H. R., Garcia-Cremades M., Winckler J., Wiesner L. et al. Pharmacokinetics, optimal dosing, and safety of linezolid in children with multidrug-resistant tuberculosis: Combined data from two prospective observational studies. PLoS Med. 2019; 16 (4): e1002789. doi: 10.1371/journal.pmed.1002789.Garcia-Prats A. J., Schaaf H. S., Draper H. R., Garcia-Cremades M., Winckler J., Wiesner L. et al. Pharmacokinetics, optimal dosing, and safety of linezolid in children with multidrug-resistant tuberculosis: Combined data from two prospective observational studies. PLoS Med. 2019; 16 (4): e1002789. doi: 10.1371/journal.pmed.1002789.Zhang X., Falagas M. E., Vardakas K. Z., Wang R., Qin R., Wang J. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of therapy with linezolid containing regimens in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Thorac Dis, 2015; 7: 603–615. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.03.10.Zhang X., Falagas M. E., Vardakas K. Z., Wang R., Qin R., Wang J. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of therapy with linezolid containing regimens in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Thorac Dis, 2015; 7: 603–615. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.03.10.McKee E.E., Ferguson M., Bentley A. T., Marks T. A. Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50 (6): 2042–9. doi: 10.1128/AAC.01411-05.McKee E.E., Ferguson M., Bentley A. T., Marks T. A. Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50 (6): 2042–9. doi: 10.1128/AAC.01411-05.Harausz E. P., Garcia-Prats A. J., Seddon J. A., Schaaf H. S., Hesseling A. C., Achar J. et al. Sentinel Project on Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis. New and Repurposed Drugs for Pediatric Multidrug-Resistant Tuberculosis. Practice-based Recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195 (10): 1300–1310. doi: 10.1164/rccm.201606-1227CI.Harausz E. P., Garcia-Prats A. J., Seddon J. A., Schaaf H. S., Hesseling A. C., Achar J. et al. Sentinel Project on Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis. New and Repurposed Drugs for Pediatric Multidrug-Resistant Tuberculosis. Practice-based Recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195 (10): 1300–1310. doi: 10.1164/rccm.201606-1227CI.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.