С целью прогнозирования антимутантной эффективности комбинированной терапии исследовали селекцию резистентных мутантов Staphylococcus aureus при моделировании в динамической системе in vitro режимов 5-дневного введения линезолида и даптомицина отдельно и в комбинации. Во всех случаях значения площади под кривой «концентрация — время» (ПФК24) составляли 120 мкгХч/мл (линезолид) и 240 мкгХч/мл (даптомицин). При монотерапии популяция стафилококка обогащалась линезолидорезистентными и, в меньшей степени, даптомицинорезистентными мутантами. Применение тех же антибиотиков в комбинации позволило предотвратить или имитировать развитие резистентности у стафилококков к линезолиду и даптомицину, соответственно. Отмеченное усиление антимутантной эффективности происходило на фоне снижения значений МПКМ антибиотиков под влиянием друг друга и увеличением времени, в течение которого концентрация антибиотика превышает МПКМ . Полученные результаты подтверждают возможность прогнозирования антимутантной эффективности комбинированной антибиотикотерапии по результатам оценки МПКМ .
To predict the anti-mutant effects of antibiotic combinations against Staphylococcus aureus, the mutant prevention concentrations (MPCs) of linezolid and daptomycin were determined at a linezolid-to-daptomycin concentration ratio that corresponds to the ratio of the 24-hour areas under the concentration-time curve (AUC24s) that were used in pharmacokinetic simulations in an in vitro dynamic model. The enrichment of linezolid-resistant mutants of two S.aureus strains was observed under linezolid exposure. The growth of daptomycin-resistant mutants exposed to daptomycin was less pronounced. Combination therapy prevented or restricted the development of S.aureus resistance to linezolid or daptomycin, respectively. These findings support the applicability of MPC determination to predict the anti-mutant effects of combination therapy with linezolid and daptomycin.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.