antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»antibiotics-3Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSРАЗРАБОТКА ПРЕПАРАТОВ НА ОСНОВЕ ТРИС(1-АЛКИЛИНДОЛ-3-ИЛ)МЕТАНА С ЦЕЛЬЮ ПРЕОДОЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ВОЗБУДИТЕЛЕЙCOMPOUNDS BASED ON TRIS(1-ALKYLINDOL-3-YL)METHAN FOR OVERCOMING DRUG RESISTANCE IN PATHOGENSТренинА. С.TreninA. S.as-trenin@mail.ruЛавреновС. Н.LavrenovS. N.noemail@neicon.ruМирчинкЕ. П.MirchinkE. P.noemail@neicon.ruИсаковаЕ. Б.IsakovaE. B.noemail@neicon.ruБычковаО. П.BychkovaO. P.noemail@neicon.ruСимоновА. Ю.SimonovA. Y.noemail@neicon.ruЛакатошС. А.LakatoshS. A.noemail@neicon.ruЦвигунЕ. А.TsvigunE. A.noemail@neicon.ruНИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. ГаузеРоссияGause Institute of New AntibioticsRussian Federation201705052020621-239Copyright © ООО «Издательство ОКИ», 20202020ООО «Издательство ОКИ»ООО «Издательство ОКИ»https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/3

Путём химического синтеза получены соли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилия - производные трис(1-алкилиндол-3-ил)метана, обладающие высокой антибактериальной и противогрибковой активностью. По своей активности в отношении грамположительных бактерий полученные соли практически не уступали левофлоксацину, а по активности в отношении дрожжей Candida albicans и грибов Aspergillus niger амфотерицину В. У ряда производных выявлена умеренная активность в отношении грамотрицательных бактерий. Антимикробная активность производных зависела в первую очередь от длины алкильных радикалов, практически не зависела от степени их разветвлённости и оказывалась максимальной при длине радикалов в четыре - пять атомов углерода. Производные трис(1-алкилиндол-3-ил)метана проявили чрезвычайно высокую активность (МПК 0,13-1,0 мкг/мл) как в отношении микроорганизмов, чувствительных к антибиотикам, так и в отношении штаммов, резистентных к лекарственным препаратам, в том числе в отношении клинических изолятов с множественной лекарственной устойчивостью. Наиболее активные соединения проявили активность in vivo в моделях стафилококкового и кандидозного сепсиса у мышей. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности создания на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана новых препаратов, способных к преодолению лекарственной устойчивости возбудителей.

Trls(1-alkylindol-3-yl)methylium salts that are trls(1-alkylindol-3-yl)methan derivatives with high antibacterial and antifungal activity were obtained through chemical synthesis. These salts were practically not inferior to levolloxacin in their activity against Grampositive bacteria and were almost as good as amphotericin B against yeast Candida albicans yeast or Aspergillus niger fungi. Several derivatives demonstrated moderate activity against Gram-negative bacteria. Antimicrobial activity of derivatives depended primarily on the length of their alkyl radicals, was maximal when radicals had four - five carbon atoms and practically did not practically depend on radical branching. Tris(1-alkylindol-3-yl)methan derivatives revealed an extremely high activity (MIC 0.13-1.0 ^g/ml) against bacteria that are sensitive to antibiotics and resistant strains, including multidrug-resistant clinical isolates. The most active compounds showed activity in vivo in staphylococcal and candida sepsis models in mice. These results testify to the prospects of the development of new drugs on the basis of tris(1-alkylindol-3-yl)methan capable to overcome drug resistance in pathogens.

антибактериальные и противогрибковые антибиотикипроизводные трис(1-алкилиндол-3-ил)метанасоли трис(1-алкилиндол-3-ил)метилияаналоги турбомицина Амножественная лекарственная устойчивостьантимикробная активность in vitro и in vivoмодель стафилококкового и кандидозного сепсиса у мышейantibacterial and antifungal antibioticstris(1-alkylindol-3-yl)methan derivativestris(1-alkylindol-3-yl)methylium saltsturbomycin A analoguesantimicrobial activity in vitro and in vivomulti drug resistancestaphylococcal and candida sepsis models in miceReferencesТренин A.C. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 7-8: 34-46.Тренин A.C. Методология поиска новых антибиотиков: состояние и перспективы. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 7-8: 34-46.Shallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother2014; 69: 11: 2883-2885.Shallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother2014; 69: 11: 2883-2885.Sunazuka T., Hirose T., Omura S. Efficient total synthesis of novel bioactive microbial metabolites. Acc Chem Res 2008; 41: 2: 302-314.Sunazuka T., Hirose T., Omura S. Efficient total synthesis of novel bioactive microbial metabolites. Acc Chem Res 2008; 41: 2: 302-314.Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg Med Chem 2010; 18: 18: 6905-6913.Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: role of N-alkyl substituents. Bioorg Med Chem 2010; 18: 18: 6905-6913.Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов C.H. и др. Соли трис(1-алкилиндол-3 -ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Серия хим 2010; 12: 1-9.Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов C.H. и др. Соли трис(1-алкилиндол-3 -ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Серия хим 2010; 12: 1-9.Budzikiwicz H., Eckau H., Ehrenberg M. Bis (3-indolyl-)-3Hindolyliden-methan, ein von Saccharomyces cerevisiae Gebildeter Farbstoff. Tetrahedron Lett 1972; 36: 3807-3810.Budzikiwicz H., Eckau H., Ehrenberg M. Bis (3-indolyl-)-3Hindolyliden-methan, ein von Saccharomyces cerevisiae Gebildeter Farbstoff. Tetrahedron Lett 1972; 36: 3807-3810.Gillespie D.E., Brady S.F., Bettermann A.D. et al. Isolation of antibiotics turbomycin A and B from a metagenomic library of soil microbial DNA. Appl Environ Microbiol 2002; 68: 9: 4301-4306.Gillespie D.E., Brady S.F., Bettermann A.D. et al. Isolation of antibiotics turbomycin A and B from a metagenomic library of soil microbial DNA. Appl Environ Microbiol 2002; 68: 9: 4301-4306.Handelsman J. Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganisms. Microbiol Mol Biol Rev 2004; 68: 4: 669-685.Handelsman J. Metagenomics: application of genomics to uncultured microorganisms. Microbiol Mol Biol Rev 2004; 68: 4: 669-685.Brady S.F., Simmons L., Kim J.H., Schmidt E.W. Metagenomic approaches to natural products from free-living and symbiotic organisms. Nat Prod Rep 2009; 26: 11: 1488-1503.Brady S.F., Simmons L., Kim J.H., Schmidt E.W. Metagenomic approaches to natural products from free-living and symbiotic organisms. Nat Prod Rep 2009; 26: 11: 1488-1503.Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Стандартов США (NCCLS). NCCLS Reference Method for Broth Dilution Antibacterial Susceptibility Testing, USA 2000.Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Стандартов США (NCCLS). NCCLS Reference Method for Broth Dilution Antibacterial Susceptibility Testing, USA 2000.Кубанова A.A., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А., Пушкина Т.В., Крылова Л.Ю., Шилова И.Б., Тренин A.C. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012; 944.Кубанова A.A., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А., Пушкина Т.В., Крылова Л.Ю., Шилова И.Б., Тренин A.C. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К, 2012; 944.Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. In Third International Supplement CLSI M27-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2013.Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. In Third International Supplement CLSI M27-S3. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2013.Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. In approved standart. 2nd ed CLSI M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2008.Clinical and laboratory standards institute: Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. In approved standart. 2nd ed CLSI M38-A2. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania. 2008.Беленький М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз, 1963; 45-49.Беленький М.Л.Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Медгиз, 1963; 45-49.Brautaset T., Sletta H, Nedal A., et al. Improved antifungal polyene macrolides via engineering of the nystatin biosynthetic genes in Streptomyces noursei. Chem Biol 2008 nov 24; 15: 11: 1198-1206.Brautaset T., Sletta H, Nedal A., et al. Improved antifungal polyene macrolides via engineering of the nystatin biosynthetic genes in Streptomyces noursei. Chem Biol 2008 nov 24; 15: 11: 1198-1206.Тренин А.С. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер 2013;Тренин А.С. Микробная модель Halobacterium salinarum для поиска ингибиторов биосинтеза стеролов. Антибиотики и химиотер 2013;Тренин A.C., Цвигун Е.А., Бычкова О.П., Лавренов С.Н. Микробная модель Halobacterium salinarum в отборе синтетических аналогов антибиотика турбомицина А, обладающих противоопухолевым действием. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 9-10: 3-7Тренин A.C., Цвигун Е.А., Бычкова О.П., Лавренов С.Н. Микробная модель Halobacterium salinarum в отборе синтетических аналогов антибиотика турбомицина А, обладающих противоопухолевым действием. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 9-10: 3-7

The authors declare that there are no conflicts of interest present.