antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»antibiotics-42Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSМорфогенез, программируемая клеточная смерть и антибиотикобразование у стрептомицетов в условиях погруженного ростаMorphogenesis, Programmed Cell Death and Antibiotic Formation in Streptomycetes Under Conditions of Submerged GrowthВиноградоваК. А.VinogradovaK. A.noemail@neicon.ruФилипповаС. Н.FilipovaS. N.svfilipova@mail.ruПолинА. Н.PolinA. N.noemail@neicon.ruМосковский государственный университет им. М. В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationИнститут микробиологии им. С. Н. Виноградского, Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» РАНРоссияVinogradsky Institute of Microbiology, Fundamentals of Biotechnology of the Russian Academy of SciencesRussian Federation201706052020627-85668Copyright © ООО «Издательство ОКИ», 20202020ООО «Издательство ОКИ»ООО «Издательство ОКИ»https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/42

Стрептомицеты - мицелиальные организмы, которые проходят сложный жизненный цикл, сближающий их с многоклеточными организмами. Стрептомицеты, важные в биотехнологическом отношении объекты, являются продуцентами многих препаратов медицинского назначения, включая большое количество клинически значимых антибиотиков. В настоящем обзоре мы рассматриваем особенности морфогенеза стрептомицетов в погруженных условиях роста в связи с биосинтезом антибиотиков, а также событиями программируемой клеточной смерти (ПКС) - в ходе развития продуцента.

Members of the genus Streptomyces are mycelial bacteria that undergo a complex life cycle that makes them similar to multicellular organisms. Streptomycetes are important industrial microorganisms, as they produce a plethora of medically relevant natural products, including the majority of clinically important antibiotics. This review addresses the morphogenesis of streptomycetes in submerged growth conditions in connection with the biosynthesis of antibiotics, as well as the events of programmed cell death in the course of the producer's development.

стрептомицетыморфогенез в погруженной культурепрограммируемая клеточная смертьантибиотиковstreptomycetesmorphogenesis in submerged culturesprogrammed cell deathantibiotic productionReferencesВиноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам: резистома, её объём, разнообразие и развитие. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 5-6: 38-48Виноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам: резистома, её объём, разнообразие и развитие. Антибиотики и химиотер 2013; 58: 5-6: 38-48Виноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. О биопленках стрептомицетов. I. Распространение и формирование. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 1-2: 44-55Виноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. О биопленках стрептомицетов. I. Распространение и формирование. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 1-2: 44-55Виноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. О биопленках стрептомицетов. II. Биотехнологическое использование. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 5-6: 27-33Виноградова К.А., Булгакова В.Г., Полин А.Н., Кожевин П.А. О биопленках стрептомицетов. II. Биотехнологическое использование. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 5-6: 27-33Kolter R., van Wezel G.P. Goodbye to brute force in antibiotic discovery? 2016 Doi 10.1038/nmicrobiol.2015; 20Kolter R., van Wezel G.P. Goodbye to brute force in antibiotic discovery? 2016 Doi 10.1038/nmicrobiol.2015; 20Орлова Т.И., Булгакова В.Г., Полин А.Н. Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. I. Вторичные метаболиты морских актиномицетов. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 7-8: 47-59Орлова Т.И., Булгакова В.Г., Полин А.Н. Вторичные метаболиты морских микроорганизмов. I. Вторичные метаболиты морских актиномицетов. Антибиотики и химиотер 2015; 60: 7-8: 47-59Орлова Т.И., Булгакова В.Г., Полин А.Н. Вторичные метаболиты микроорганизмов - потенциальный резерв фармацевтических препаратов. Антибиотики и химиотер 2014; 59: 3-4: 38-44Орлова Т.И., Булгакова В.Г., Полин А.Н. Вторичные метаболиты микроорганизмов - потенциальный резерв фармацевтических препаратов. Антибиотики и химиотер 2014; 59: 3-4: 38-44Van Dissel D., Claessen D., van Wezel G.P. Morphogenesis of Streptomyces in submerged cultures. Adv Appl Microbiol 2014; 89: 1-45Van Dissel D., Claessen D., van Wezel G.P. Morphogenesis of Streptomyces in submerged cultures. Adv Appl Microbiol 2014; 89: 1-45Barka E.A., Vatsa P., Sanchez L. et al. Taxonomy, physiology, and natural products of Actinobacteria. Microbiol Mol Biol Rev 2016; 80: 1-43. doi: 10.1128/MMBR.00019-15Barka E.A., Vatsa P., Sanchez L. et al. Taxonomy, physiology, and natural products of Actinobacteria. Microbiol Mol Biol Rev 2016; 80: 1-43. doi: 10.1128/MMBR.00019-15Flärdh K., Buttner M.J. Streptomyces morphogeneticus: dissecting differentiation in a filamentous bacterium. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 1: 36-49.Flärdh K., Buttner M.J. Streptomyces morphogeneticus: dissecting differentiation in a filamentous bacterium. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 1: 36-49.McCormick, J.R., Flärdh K. Signals and regulators that govern Streptomyces development. FEMS Microbiol Rev 2012; 36: 1: 206-231.McCormick, J.R., Flärdh K. Signals and regulators that govern Streptomyces development. FEMS Microbiol Rev 2012; 36: 1: 206-231.Прокофьева-Бельговская А.А. Строение и развитие актиномицетов. М.: Изд-во АН СССР; 1963.Прокофьева-Бельговская А.А. Строение и развитие актиномицетов. М.: Изд-во АН СССР; 1963.Кожевина Л.С., Виноградова К.А., Кожевин П.А., Силаев А.Б. Изучение связи роста и морфологической дифференциации с антибиотикообразованием у культур - продуцентов гелиомицина. Антибиотики 1976; 21: 8: 709-714.Кожевина Л.С., Виноградова К.А., Кожевин П.А., Силаев А.Б. Изучение связи роста и морфологической дифференциации с антибиотикообразованием у культур - продуцентов гелиомицина. Антибиотики 1976; 21: 8: 709-714.Flärdh K., Richards D. M., Hempel A.M., Howard M., Buttner M.J. Regulation of apical growth and hyphal branching in Streptomyces. Curr Opin Microbiol 2012; 15: 6: 737-743.Flärdh K., Richards D. M., Hempel A.M., Howard M., Buttner M.J. Regulation of apical growth and hyphal branching in Streptomyces. Curr Opin Microbiol 2012; 15: 6: 737-743.Holmes N.A., Walshaw J., Leggett R.M., Thibessard A., Dalton K.A., Gillespie M.D. et al. Coiled-coil protein Scy is a key component of a multiprotein assembly controlling polarized growth in Streptomyces. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: E397-E406.Holmes N.A., Walshaw J., Leggett R.M., Thibessard A., Dalton K.A., Gillespie M.D. et al. Coiled-coil protein Scy is a key component of a multiprotein assembly controlling polarized growth in Streptomyces. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110: E397-E406.Chater K. F., Biro S., Lee K.J., Palmer T., Schrempf H. The complex extracellular biology of Streptomyces. FEMS Microbiol Rev 2010; 34: 171-198.Chater K. F., Biro S., Lee K.J., Palmer T., Schrempf H. The complex extracellular biology of Streptomyces. FEMS Microbiol Rev 2010; 34: 171-198.Hempel A.M., Cantlay S., Molle V., Wang S.B., Naldrett M.J., Parker J.L. et al. The Ser/Thr protein kinase AfsK regulates polar growth and hyphal branching in the filamentous bacteria Streptomyces. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: E2371-E2379.Hempel A.M., Cantlay S., Molle V., Wang S.B., Naldrett M.J., Parker J.L. et al. The Ser/Thr protein kinase AfsK regulates polar growth and hyphal branching in the filamentous bacteria Streptomyces. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109: E2371-E2379.Kim Y.M., Kim J.H. Formation and dispersion of mycelial pellets of Streptomyces coelicolor A3 (2). J Microbiol 2004; 42: 1: 64-67.Kim Y.M., Kim J.H. Formation and dispersion of mycelial pellets of Streptomyces coelicolor A3 (2). J Microbiol 2004; 42: 1: 64-67.de Jong W., Wosten H.A.B., Dijkhuizen L., Claessen D. Attachment of Streptomyces coelicolor is mediated by amyloidal fimbriae that are anchored to the cell surface via cellulose. Mol Microbiol 2009; 73: 6: 1128-1140.de Jong W., Wosten H.A.B., Dijkhuizen L., Claessen D. Attachment of Streptomyces coelicolor is mediated by amyloidal fimbriae that are anchored to the cell surface via cellulose. Mol Microbiol 2009; 73: 6: 1128-1140.Daza A., Martn J.F., Dominguez A., Gil J.A. Sporulation of several species of Streptomyces in submerged cultures after nutritional downshift. J Gen Microbiol 1989; 135: 2483-249120.Daza A., Martn J.F., Dominguez A., Gil J.A. Sporulation of several species of Streptomyces in submerged cultures after nutritional downshift. J Gen Microbiol 1989; 135: 2483-249120.Glazebrook M.A., Doull J.L., Stuttard C., Vining L. C. Sporulation of Streptomyces venezuelae in submerged cultures. J Gen Microbiol 1990; 136: 581-588.Glazebrook M.A., Doull J.L., Stuttard C., Vining L. C. Sporulation of Streptomyces venezuelae in submerged cultures. J Gen Microbiol 1990; 136: 581-588.Филиппова С.Н., Горбатюк Е.В., Поглазова M.H., Соина В.С., В.Д. Кузнецов, Эль-Регистан Г.И. Образование эндоспор Streptomyces avermitilis в погруженной культуре. Микробиология 2005; 74: 2: 204-214.Филиппова С.Н., Горбатюк Е.В., Поглазова M.H., Соина В.С., В.Д. Кузнецов, Эль-Регистан Г.И. Образование эндоспор Streptomyces avermitilis в погруженной культуре. Микробиология 2005; 74: 2: 204-214.Филиппова С.H., Виноградова К.А. Программируемая клеточная смерть как одна из стадий дифференциации стрептомицетов. Микробиология 2017; 86: 4: в печатиФилиппова С.H., Виноградова К.А. Программируемая клеточная смерть как одна из стадий дифференциации стрептомицетов. Микробиология 2017; 86: 4: в печатиKendrick, K. E., & Ensign, J. C. Sporulation of Streptomyces griseus in submerged culture. J Bacteriol 1983; 155: 357-366Kendrick, K. E., & Ensign, J. C. Sporulation of Streptomyces griseus in submerged culture. J Bacteriol 1983; 155: 357-366Koepsel R., Ensign J.C. Microcycle sporulation of Streptomyces viridochromogenes. Arch Microbiol 1984; Nov; 140: 1: 9-14.Koepsel R., Ensign J.C. Microcycle sporulation of Streptomyces viridochromogenes. Arch Microbiol 1984; Nov; 140: 1: 9-14.Kwak J., McCue L.A., Trczianka K., Kendrick K. E. Identification and characterization of a developmentally regulated protein, EshA, required for sporogenic hyphal branches in Streptomyces griseus. J Bacteriol 2001; 183: 3004-3015.Kwak J., McCue L.A., Trczianka K., Kendrick K. E. Identification and characterization of a developmentally regulated protein, EshA, required for sporogenic hyphal branches in Streptomyces griseus. J Bacteriol 2001; 183: 3004-3015.Bokhove M., Claessen D., de Jong W., Dijkhuizen L., Boekema E. J., Oostergetel G. T. Chaplins of Streptomyces coelicolor self-assemble into two distinct functional amyloids. J Struct Biol 2013; 184: 301-309.Bokhove M., Claessen D., de Jong W., Dijkhuizen L., Boekema E. J., Oostergetel G. T. Chaplins of Streptomyces coelicolor self-assemble into two distinct functional amyloids. J Struct Biol 2013; 184: 301-309.Ekkers D. M., Claessen D., Galli F., Stamhuis E. J. Surface modification using interfacial assembly of the Streptomyces chaplin proteins. Appl Microbiol Biotechnol 2014; 98: 4491-4501.Ekkers D. M., Claessen D., Galli F., Stamhuis E. J. Surface modification using interfacial assembly of the Streptomyces chaplin proteins. Appl Microbiol Biotechnol 2014; 98: 4491-4501.Miguelez E.M., Hardisson C., Manzanal M.B. Hyphal death during colony development in Streptomyces antibioticus: morphological evidence for the existence of a process of cell deletion in a multicellular prokaryote. J Cell Biol 1999; 145: 3: 515-525Miguelez E.M., Hardisson C., Manzanal M.B. Hyphal death during colony development in Streptomyces antibioticus: morphological evidence for the existence of a process of cell deletion in a multicellular prokaryote. J Cell Biol 1999; 145: 3: 515-525Miguelez E.M., Hardisson C., Manzanal M.B. Streptomycetes: a new model to study cell death. Internatl Microbiol 2000; 3: 3: 153-158.Miguelez E.M., Hardisson C., Manzanal M.B. Streptomycetes: a new model to study cell death. Internatl Microbiol 2000; 3: 3: 153-158.Nicieza R.G., Huergo J., Connolly B.A., Sanchez J. Purification, characterization, and role of nucleases and serine proteases in Streptomyces differentiation: Analogies with the biochemical processes described in late steps of eukaryotic apoptosis. J biol chem. 1999; 274: 29: 20366-20375.Nicieza R.G., Huergo J., Connolly B.A., Sanchez J. Purification, characterization, and role of nucleases and serine proteases in Streptomyces differentiation: Analogies with the biochemical processes described in late steps of eukaryotic apoptosis. J biol chem. 1999; 274: 29: 20366-20375.Fernandez M., Sanchez J. Nuclease activities and cell death processes associated with the development of surface cultures of Streptomyces antibioti-cus ETH 7451. Microbiology 2002; 148: 2: 405-412.Fernandez M., Sanchez J. Nuclease activities and cell death processes associated with the development of surface cultures of Streptomyces antibioti-cus ETH 7451. Microbiology 2002; 148: 2: 405-412.Galluzzi L, Bravo-San Pedro J.M., Vitale I., Aaronson S.A., Abrams J.M., Adam D. et al. Essential versus accessory aspects of cell death: Recommendations ofthe NCCD 2015. Cell Death Differ 2015; 22: 1: 58-73.Galluzzi L, Bravo-San Pedro J.M., Vitale I., Aaronson S.A., Abrams J.M., Adam D. et al. Essential versus accessory aspects of cell death: Recommendations ofthe NCCD 2015. Cell Death Differ 2015; 22: 1: 58-73.Manteca Â, Fernandes M., Sanchez J. Mycelium development in Streptomyces antibioticus ATCC11891 occurs in an orderly pattern which determines multiphase growth. BMC Microbiol 2005; 5: 51.Manteca Â, Fernandes M., Sanchez J. Mycelium development in Streptomyces antibioticus ATCC11891 occurs in an orderly pattern which determines multiphase growth. BMC Microbiol 2005; 5: 51.Manteca Â, Fernandez M., Sanchez J. Cytological and biochemical evidence for an early cell dismanting events in surface cultures of Streptomyces antibioticus. Res microbiol 2006; 157: 2: 143-152.Manteca Â, Fernandez M., Sanchez J. Cytological and biochemical evidence for an early cell dismanting events in surface cultures of Streptomyces antibioticus. Res microbiol 2006; 157: 2: 143-152.Manteca Â, Mäder U, Connolly B.A., Sanchez J. A proteomic analysis of Streptomyces coelicolor programmed cell death. Proteomics 2006; 6: 22: 6008-6022.Manteca Â, Mäder U, Connolly B.A., Sanchez J. A proteomic analysis of Streptomyces coelicolor programmed cell death. Proteomics 2006; 6: 22: 6008-6022.Manteca Â, Alvarez R, Salazar N, Yagüe P., Sanchez J. Mycelium differentiation and antibiotic production in liquid cultures of Streptomycescoelicolor. Appl Environ Microbiol 2008; 74; 12: 3877-3886.Manteca Â, Alvarez R, Salazar N, Yagüe P., Sanchez J. Mycelium differentiation and antibiotic production in liquid cultures of Streptomycescoelicolor. Appl Environ Microbiol 2008; 74; 12: 3877-3886.Manteca Â, Jung H.R, Schwämmle V., Jensen O.N, Sanchez J. Quantitative proteomic analysis of Streptomyces coelicolor in liquid cultures reveals the switch in metabolism associated with hyphae differentiation. J Proteome Res 2010a; 9: 9: 4801-4811.Manteca Â, Jung H.R, Schwämmle V., Jensen O.N, Sanchez J. Quantitative proteomic analysis of Streptomyces coelicolor in liquid cultures reveals the switch in metabolism associated with hyphae differentiation. J Proteome Res 2010a; 9: 9: 4801-4811.Manteca Â, Sanchez J, Jung H.R., Schwämmle V., Jensen O.N. Quantative proteomic analysis of Streptomyces coelicolor development demonstrated that onset of secondary metabolism coincides with hypha differentiation. Moll Cell Proteomics 2010б; 9: 7: 1423-1436.Manteca Â, Sanchez J, Jung H.R., Schwämmle V., Jensen O.N. Quantative proteomic analysis of Streptomyces coelicolor development demonstrated that onset of secondary metabolism coincides with hypha differentiation. Moll Cell Proteomics 2010б; 9: 7: 1423-1436.Yagüe P., Lopez-Garcia M. T., Rioseras B. et al. New insights on the development of Streptomyces and their relationships with secondary metabolite production. Curr Trends Microbiol 2012; 8: 65-73.Yagüe P., Lopez-Garcia M. T., Rioseras B. et al. New insights on the development of Streptomyces and their relationships with secondary metabolite production. Curr Trends Microbiol 2012; 8: 65-73.Yagüe P., Lopez-Garcia M.T., Rioseras B. et al. Pre-sporulation stages of Streptomyces differentiation: state-of-the-art and future perspectives. FEMS Microbiol Lett 2013a: 342: 2: 79-88Yagüe P., Lopez-Garcia M.T., Rioseras B. et al. Pre-sporulation stages of Streptomyces differentiation: state-of-the-art and future perspectives. FEMS Microbiol Lett 2013a: 342: 2: 79-88Yagüe P., Rodriguez-Garcia A., Lopez-Garcia M.T. et al. Transcriptomic analysis of Streptomyces coelicolor differentiation in solid sporulating cultures: first compartmentalized and second multinucleated mycelia have different and distinctive transcriptomes. PLoS One 2013; 8: 3: e60665.Yagüe P., Rodriguez-Garcia A., Lopez-Garcia M.T. et al. Transcriptomic analysis of Streptomyces coelicolor differentiation in solid sporulating cultures: first compartmentalized and second multinucleated mycelia have different and distinctive transcriptomes. PLoS One 2013; 8: 3: e60665.Yagüe P., Rodriguez-Garcia A., Lopez-Garcia M.T., Rioseras B., Martin J.F., Sanchez J. et al. Transcriptomic analysis of liquid non-sporulating Streptomyces coelicolor cultures demonstrates the existence of a complex differentiation comparable to that occurring in solid sporulating cultures. PLoS ONE 2014; 9: 1; e86296.Yagüe P., Rodriguez-Garcia A., Lopez-Garcia M.T., Rioseras B., Martin J.F., Sanchez J. et al. Transcriptomic analysis of liquid non-sporulating Streptomyces coelicolor cultures demonstrates the existence of a complex differentiation comparable to that occurring in solid sporulating cultures. PLoS ONE 2014; 9: 1; e86296.Yagüe P., Willemse J., Koning R.I., Rioseras B., Lopez-Garcia M.T., Gonzalez-Quinonez N. et al. Subcompartmentalization by cross-membranes during early growth of Streptomyces hyphae. Nat Commun 2016; 12: 7: 12467. doi: 10.1038/ncomms12467.Yagüe P., Willemse J., Koning R.I., Rioseras B., Lopez-Garcia M.T., Gonzalez-Quinonez N. et al. Subcompartmentalization by cross-membranes during early growth of Streptomyces hyphae. Nat Commun 2016; 12: 7: 12467. doi: 10.1038/ncomms12467.Rioseras B., López-García M.T., Yagüe P. et al. Mycelium differentiation and development of Streptomyces coelicolor in lab-scale bioreactors: Programmed cell death, differentiation, and lysis are closely linked to undecylprodigiosin and actinorhodin production. Bioresource technol 2014; 151: 191-198.Rioseras B., López-García M.T., Yagüe P. et al. Mycelium differentiation and development of Streptomyces coelicolor in lab-scale bioreactors: Programmed cell death, differentiation, and lysis are closely linked to undecylprodigiosin and actinorhodin production. Bioresource technol 2014; 151: 191-198.Yagüe P., Manteca Â, Simon A., Diaz-Garcia M.E., Sanchez J. New method for monitoring programmed cell death and differentiation in submerged Streptomyces cultures // Appl Environ microbiol 2010; 76: 10: 3401-3404.Yagüe P., Manteca Â, Simon A., Diaz-Garcia M.E., Sanchez J. New method for monitoring programmed cell death and differentiation in submerged Streptomyces cultures // Appl Environ microbiol 2010; 76: 10: 3401-3404.Celler K., Picioreanu C., van Loosdrecht M. C., van Wezel, G.P. Structured morphological modeling as a framework for rational strain design of Streptomyces species. Antonie van Leeuwenhoek 2012; 102: 409-423.Celler K., Picioreanu C., van Loosdrecht M. C., van Wezel, G.P. Structured morphological modeling as a framework for rational strain design of Streptomyces species. Antonie van Leeuwenhoek 2012; 102: 409-423.Беккер О.Б., Мавлетова Д.А., Любимова И.К., Мирончева Т.А., Штиль A.A., Даниленко B.H. Индукция программированного лизиса культуры Streptomyces lividans ингибиторами серин-треониновых протеинкиназ эукариотического типа. Микробиология 2012; 81: 2: 177-184.Беккер О.Б., Мавлетова Д.А., Любимова И.К., Мирончева Т.А., Штиль A.A., Даниленко B.H. Индукция программированного лизиса культуры Streptomyces lividans ингибиторами серин-треониновых протеинкиназ эукариотического типа. Микробиология 2012; 81: 2: 177-184.Danilenko V.N., Osolodkin D.I., Lakatosh S.A., Preobrazhenskaya M.N., Shtil A.A. Bacterial Eukaryotic Type Serine-Threonine Protein Kinases: From Structural Biology to Targeted Ant-Infective Drug Design. Curr Top Med Chem 2011; 11: 11: 1352-1369.Danilenko V.N., Osolodkin D.I., Lakatosh S.A., Preobrazhenskaya M.N., Shtil A.A. Bacterial Eukaryotic Type Serine-Threonine Protein Kinases: From Structural Biology to Targeted Ant-Infective Drug Design. Curr Top Med Chem 2011; 11: 11: 1352-1369.Sanchez J., Yagüe P., Manteca Â. New insights in Streptomyces fermentation. Ferment technol 2012; 1: 2: 1000e105.Sanchez J., Yagüe P., Manteca Â. New insights in Streptomyces fermentation. Ferment technol 2012; 1: 2: 1000e105.Beites T.,Oliveira P., Rioseras B., Pires S. D. S., Oliveira R., Tamagnini P. et al. Streptomyces natalensis programmed cell death and morphological differentiation are dependent on oxidative stress. Sci Rep 2015; DOI: 10.1038/srep12887.Beites T.,Oliveira P., Rioseras B., Pires S. D. S., Oliveira R., Tamagnini P. et al. Streptomyces natalensis programmed cell death and morphological differentiation are dependent on oxidative stress. Sci Rep 2015; DOI: 10.1038/srep12887.Novotna J., Vohradsky J., Berndt P., Gramajo H., Langen H., Li X-M. et al. Article Proteomic studies of diauxic lag in the differentiating Prokaryote. Streptomyces coelicolor reveal a regulatory network of stress-induced proteins and central metabolic enzymes. Mol Microbiol 2003; 48: 5: 1289-1303. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03529.x.Novotna J., Vohradsky J., Berndt P., Gramajo H., Langen H., Li X-M. et al. Article Proteomic studies of diauxic lag in the differentiating Prokaryote. Streptomyces coelicolor reveal a regulatory network of stress-induced proteins and central metabolic enzymes. Mol Microbiol 2003; 48: 5: 1289-1303. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03529.x.Шапошников B.H. Техническая микробиология. М.: Изд-во Совнаука; 1948.Шапошников B.H. Техническая микробиология. М.: Изд-во Совнаука; 1948.Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. 6-ое изд. М.: Изд-во МГУ; Наука; 2004Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. 6-ое изд. М.: Изд-во МГУ; Наука; 2004Rigali, S., Titgemeyer F., Barends Sh., Mulder S., Thomae A.W., Hopwood D. A. et al. Feast or famine: the global regulator DasR links nutrient stress to antibiotic production by Streptomyces. EMBO Rep 2008; 9: 7: 670-675Rigali, S., Titgemeyer F., Barends Sh., Mulder S., Thomae A.W., Hopwood D. A. et al. Feast or famine: the global regulator DasR links nutrient stress to antibiotic production by Streptomyces. EMBO Rep 2008; 9: 7: 670-675Кузнецов B.H. Параллелизм в наследственной изменчивости и популяционная концепция вида у представителей прокариот. Журн общей биологии 1987; 48: 4: 466-476Кузнецов B.H. Параллелизм в наследственной изменчивости и популяционная концепция вида у представителей прокариот. Журн общей биологии 1987; 48: 4: 466-476Соколова З.Г., Виноградова К.А., Полин A.H. Полиморфизм культуры Streptomyces olivocinereus - продуцента гелиомицина. Антибиотики и мед биотехнол 1987; 32: 1: 15-20Соколова З.Г., Виноградова К.А., Полин A.H. Полиморфизм культуры Streptomyces olivocinereus - продуцента гелиомицина. Антибиотики и мед биотехнол 1987; 32: 1: 15-20Виноградова К.А., Кожевина Л.С. Изменчивость продуцента гелиомицина Actinomyces variabilis при культивировании в лабораторных условиях. Биол науки 1974; 10: 89-92Виноградова К.А., Кожевина Л.С. Изменчивость продуцента гелиомицина Actinomyces variabilis при культивировании в лабораторных условиях. Биол науки 1974; 10: 89-92Виноградова К.А., Нгуен Тхань Дат, Силаев А.Б. Внутривидовая изменчивость Actinomyces aburaviensis var. verrucosus. Биол науки 1975; 4: 89-93Виноградова К.А., Нгуен Тхань Дат, Силаев А.Б. Внутривидовая изменчивость Actinomyces aburaviensis var. verrucosus. Биол науки 1975; 4: 89-93Соколова З.Г., Полянская Л.М., Виноградова К.А., Силаев А.Б. Естественная изменчивость по биосинтезу антибиотика в связи с процессами морфогенеза у Actinomyces chromogenes var. thrienicus. Генетика 1975; 11: 8: 115-121Соколова З.Г., Полянская Л.М., Виноградова К.А., Силаев А.Б. Естественная изменчивость по биосинтезу антибиотика в связи с процессами морфогенеза у Actinomyces chromogenes var. thrienicus. Генетика 1975; 11: 8: 115-121Vinogradova K.A., Kirillova N.P., Sokolova Z.G., Nicolau P.A., Shulgina M.V., Skvortsova G.N. et al. Regulation of heliomycin biosynthesis by carbon sources. Antibiotiki i Meditsinskaya Biotekhnologiya 1985; 30: 4: 264-271Vinogradova K.A., Kirillova N.P., Sokolova Z.G., Nicolau P.A., Shulgina M.V., Skvortsova G.N. et al. Regulation of heliomycin biosynthesis by carbon sources. Antibiotiki i Meditsinskaya Biotekhnologiya 1985; 30: 4: 264-271Деянова О.А., Кириллова Н.П., Виноградова К.А., Королёв П.Н., Полин А.Н. Эффект L-арабинозы и сахарозы на биосинтез гелиомицина его продуцентом Streptomyces olivocinereus 11-98. Антибиотики и химиотер 1988; 33: 4: 248-252Деянова О.А., Кириллова Н.П., Виноградова К.А., Королёв П.Н., Полин А.Н. Эффект L-арабинозы и сахарозы на биосинтез гелиомицина его продуцентом Streptomyces olivocinereus 11-98. Антибиотики и химиотер 1988; 33: 4: 248-252Виноградова К.А., Деянова О.А., Кириллова Н.П. Разработка метода «покоящихся клеток» для изучения гелиомицин-синтезирующей системы Streptomyces olivocinereus 11-98. Антибиотики и химиотер 1988; 33: 12: 910-913Виноградова К.А., Деянова О.А., Кириллова Н.П. Разработка метода «покоящихся клеток» для изучения гелиомицин-синтезирующей системы Streptomyces olivocinereus 11-98. Антибиотики и химиотер 1988; 33: 12: 910-913Соколова З.Г., Виноградова К.А., Артюхова В.И. Влияние концентрации глюкозы на рост и морфологию колоний стрептомицетов на плотных средах. Вестник МГУ 1985; Сер. 16: 1: 61-66Соколова З.Г., Виноградова К.А., Артюхова В.И. Влияние концентрации глюкозы на рост и морфологию колоний стрептомицетов на плотных средах. Вестник МГУ 1985; Сер. 16: 1: 61-66van Dissel D., Claessen D., Roth M., van Wezel G.P. A novel locus for mycelial aggregation forms a gateway to improved Streptomyces cell factories. Microbial Cell Factories 2015; 14: 44: 2-10van Dissel D., Claessen D., Roth M., van Wezel G.P. A novel locus for mycelial aggregation forms a gateway to improved Streptomyces cell factories. Microbial Cell Factories 2015; 14: 44: 2-10Мичурина Т.А., Миронов В.А. Взаимосвязь морфологических изменений и биосинтеза эритромицинов в глубинной культуре Saccharopolyspora erythraea. /Антибиотики и химиотер 2005; 10-11: 58-63Мичурина Т.А., Миронов В.А. Взаимосвязь морфологических изменений и биосинтеза эритромицинов в глубинной культуре Saccharopolyspora erythraea. /Антибиотики и химиотер 2005; 10-11: 58-63van Wezel G. P., Krabben P., Traag B. A., Keijser B. J. F., Kerste R., Vijgenboom E. et al. Unlocking Streptomyces spp. for use as sustainable industrial production platforms by morphological engineering. Appl Environ Microb 2006; 72: 8: 5283-5288van Wezel G. P., Krabben P., Traag B. A., Keijser B. J. F., Kerste R., Vijgenboom E. et al. Unlocking Streptomyces spp. for use as sustainable industrial production platforms by morphological engineering. Appl Environ Microb 2006; 72: 8: 5283-5288

The authors declare that there are no conflicts of interest present.