antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»antibiotics-674Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSТоксикологическое исследование внутривенной формы рифапентинаToxicological Evaluation of Intravenous Formulation of RifapentineОстровскийК. П.OstrovskiyK. P.noemail@neicon.ruПереверзеваЭ. Р.PereverzevaE. R.noemail@neicon.ruТрещалинИ. Д.TreshchalinI. D.noemail@neicon.ruОсиповаН. С.OsipovaN. S.noemail@neicon.ruТрещалинМ. И.TreshchalinM. I.noemail@neicon.ruВозняковскаяЕ. В.VoznyakovskayaE. V.noemail@neicon.ruБалабаньянВ. Ю.BalabanyanV. Yu.noemail@neicon.ruМаксименкоО. О.MaksimenkoO. O.noemail@neicon.ruГельперинаС. Э.GelperinaS. E.noemail@neicon.ruООО «Технология лекарств»РоссияDrugs Technology LLCRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе»РоссияG.F.Gause Research Institute of New AntibioticsRussian Federation201613052020617-81521Copyright © ООО «Издательство ОКИ», 20202020ООО «Издательство ОКИ»ООО «Издательство ОКИ»https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/674

Антибиотики рифамицинового ряда являются одним из наиболее эффективных средств для лечения туберкулёза. Однако получение и применение препаратов на их основе затруднено низкой растворимостью субстанции в воде и выраженным токсическим действием. Для рифапентина ранее была разработана технология получения внутривенной формы на основе человеческого сывороточного альбумина и оценена её противотуберкулёзная активность. Целью настоящего исследования являлась оценка токсического действия полученной лекарственной формы. Было установлено, что значение LD50 для внутривенной формы рифапентина составляет 340 мг/кг, что позволяет отнести её к малотоксичным веществам. В хроническом эксперименте перорально вводимая субстанция рифапентина и внутривенная форма проявляли одинаковое токсическое действие, однако парентеральная форма отличалась отсутствием гастроинтестинальной токсичности и кардиотоксичности.

Rifapentine belongs to the most potent antituberculosis drugs. Nevertheless, there are some limitations for its clinical use because of the low aqueous solubility and side effects. A technological approach to development of rifapentine intravenous formulation based on human serum albumin was described earlier and its efficacy against experimental tuberculosis was estimated. Toxicological evaluation of that water-compatible form of rifapentine revealed its low acute toxicity (LD50 340 mg/kg). Chronic toxicity tests of both the oral substance and the injectable formulation of rifapentine demonstrated similar adverse effects. However, in contrast to the conventional oral formulations, the intravenous formulation of rifapentine had no gastrointestinal toxic effects or cardiotoxicity, thus suggesting its usefulness for clinical application.

малорастворимые субстанцииантибиотикитуберкулёзрифапентинострая токсичностьхроническая токсичностьpoor soluble antibioticstuberculosisrifapentineacute toxicitychronic toxicityReferencesAristoff P.A., Garcia G.A., Kirchhoff P.D., Showalter H.D. Rifamycins - obstacles and opportunities. Tuberculosis (Edinb) 2010; 90: 2: 94-118.Aristoff P.A., Garcia G.A., Kirchhoff P.D., Showalter H.D. Rifamycins - obstacles and opportunities. Tuberculosis (Edinb) 2010; 90: 2: 94-118.World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2009.World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmes. 4th ed. Geneva: World Health Organization; 2009.Arioli V., Berti M., Carniti G., Randisi E., Rossi E., Scotti R. Antibacterial activity of DL 473, a new semisynthetic rifamycin derivative. J Antibiot 1981; 34: 8: 1026-1032.Arioli V., Berti M., Carniti G., Randisi E., Rossi E., Scotti R. Antibacterial activity of DL 473, a new semisynthetic rifamycin derivative. J Antibiot 1981; 34: 8: 1026-1032.Dawson R., Narunsky K., Carman D., Gupte N., Whitelaw A., Efron A. et al. Two-stage activity-safety study of daily rifapentine during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: 7: 780-786.Dawson R., Narunsky K., Carman D., Gupte N., Whitelaw A., Efron A. et al. Two-stage activity-safety study of daily rifapentine during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2015; 19: 7: 780-786.Rifapentine - a new edge to tuberculosis therapy. Latest Reviews [online] 2005; 1: 3: URL: http://www.pharmainfo.net/latest-reviews.Rifapentine - a new edge to tuberculosis therapy. Latest Reviews [online] 2005; 1: 3: URL: http://www.pharmainfo.net/latest-reviews.Burman W.J., Gallicano K., Peloquin C. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 5: 327-341.Burman W.J., Gallicano K., Peloquin C. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of the rifamycin antibacterials. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 5: 327-341.Temple M.E., Nahata M.C. Rifapentine: its role in the treatment of tuberculosis. Ann Pharmacother 1999; 33: 11: 1203-1210.Temple M.E., Nahata M.C. Rifapentine: its role in the treatment of tuberculosis. Ann Pharmacother 1999; 33: 11: 1203-1210.Островский К.П., Осипова Н.С., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Переверзева Э.Р., Трещалин И.Д. и соавт. Использование белков для повышения растворимости рифапентина в воде. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Pereverzeva Je.R., Treshhalin I.D. i soavt. Ispol'zovanie belkov dlja povyshenija rastvorimosti rifapentina v vode. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]Островский К.П., Осипова Н.С., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Переверзева Э.Р., Трещалин И.Д. и соавт. Использование белков для повышения растворимости рифапентина в воде. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Pereverzeva Je.R., Treshhalin I.D. i soavt. Ispol'zovanie belkov dlja povyshenija rastvorimosti rifapentina v vode. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]Островский К.П., Осипова Н.С., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Потапов В.Д., Переверзева Э.Р. и соавт. Исследование эффективности внутривенной формы рифапентина на модели экспериментального туберкулёза у мышей. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Potapov V.D., Pereverzeva Je.R. i soavt. Issledovanie jeffektivnosti vnutrivennoj formy rifapentina na modeli jeksperimental'nogo tuberkuljoza u myshej. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]Островский К.П., Осипова Н.С., Ватугова Л.В., Шипуло Е.В., Потапов В.Д., Переверзева Э.Р. и соавт. Исследование эффективности внутривенной формы рифапентина на модели экспериментального туберкулёза у мышей. Хим-фарм журнал. в печати 2016. / Ostrovskij K.P., Osipova N.S., Vanchugova L.V., Shipulo E.V., Potapov V.D., Pereverzeva Je.R. i soavt. Issledovanie jeffektivnosti vnutrivennoj formy rifapentina na modeli jeksperimental'nogo tuberkuljoza u myshej. Khim-farm zhurnal. v pechati 2016. [in Russian]Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes ETS No. 123; 1986.Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes ETS No. 123; 1986.Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Государственное издательство медицинской литературы; 1963; 81-106. / Belenkij M.L. Jelementy kolichestvennoj ocenki farmakologicheskogo jeffekta. Leningrad: Gosudarstvennoe izdatel'stvo medicinskoj literatury; 1963; 81-106. [in Russian]Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Ленинград: Государственное издательство медицинской литературы; 1963; 81-106. / Belenkij M.L. Jelementy kolichestvennoj ocenki farmakologicheskogo jeffekta. Leningrad: Gosudarstvennoe izdatel'stvo medicinskoj literatury; 1963; 81-106. [in Russian]Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 4: 219-244.Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P., Schmidt L.H., Skipper H.E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep 1966; 50: 4: 219-244.Sigma-Aldrich. Rifapentine safety data sheet [online]. URL: http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/r0533?lang=en ®ion=RU.Sigma-Aldrich. Rifapentine safety data sheet [online]. URL: http://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/r0533?lang=en ®ion=RU.Center for Drug Evaluation and Research. Priftin. Pharmacologist's Review. NDA-752 [online]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/98/021024a-2.pdf.Center for Drug Evaluation and Research. Priftin. Pharmacologist's Review. NDA-752 [online]. URL: http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/nda/98/021024a-2.pdf.Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012; 13-24. / Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskikh issledovanij lekarstvennykh sredstv. Ch. 1. M.: Grif i K; 2012; 13-24. [in Russian]Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Ч. 1. М.: Гриф и К; 2012; 13-24. / Mironov A.N. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskikh issledovanij lekarstvennykh sredstv. Ch. 1. M.: Grif i K; 2012; 13-24. [in Russian]Zhou K., Li J., Luo J., Zheng D. Crystal modification of rifapentine using different solvents. Frontiers Chem Eng China 2010; 4: 1: 65-69.Zhou K., Li J., Luo J., Zheng D. Crystal modification of rifapentine using different solvents. Frontiers Chem Eng China 2010; 4: 1: 65-69.Zhou K., Li J., Zheng D.S. Growth, characterization and crystal structure analysis of rifapentine. J Molecular Structure 2010; 983: 27-31.Zhou K., Li J., Zheng D.S. Growth, characterization and crystal structure analysis of rifapentine. J Molecular Structure 2010; 983: 27-31.Yew W.W., Leung C.C. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology 2006; 11: 6: 699-707.Yew W.W., Leung C.C. Antituberculosis drugs and hepatotoxicity. Respirology 2006; 11: 6: 699-707.Dorman S.E., Goldberg S., Stout J.E., Muzanyi G., Johnson J.L., Weiner M. et al. Substitution of rifapentine for rifampin during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis: study 29 of the tuberculosis trials consortium. J Infect Dis 2012; 206: 7: 1030-1040.Dorman S.E., Goldberg S., Stout J.E., Muzanyi G., Johnson J.L., Weiner M. et al. Substitution of rifapentine for rifampin during intensive phase treatment of pulmonary tuberculosis: study 29 of the tuberculosis trials consortium. J Infect Dis 2012; 206: 7: 1030-1040.Dooley K.E., Bliven-Sizemore E.E., Weiner M., Lu Y., Nuermberger E.L., Hubbard W.C. et al. Safety and pharmacokinetics of escalating daily doses of the antituberculosis drug rifapentine in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 5: 881-888.Dooley K.E., Bliven-Sizemore E.E., Weiner M., Lu Y., Nuermberger E.L., Hubbard W.C. et al. Safety and pharmacokinetics of escalating daily doses of the antituberculosis drug rifapentine in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 5: 881-888.Food and Drug Administration. Priftin. Full prescribing information [online]. 2010; URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2009/021024s008lbl.pdf.Food and Drug Administration. Priftin. Full prescribing information [online]. 2010; URL: http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2009/021024s008lbl.pdf.Ельчанинова С.А., Ройтман А.П. Ферменты. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. Т. I. М.: ГЭОТАР Медиа; 2012; 177-192. / El'chaninova S.A., Rojtman A.P. Fermenty. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika: nacional'noe rukovodstvo. T. I. M.: GJeOTAR Media; 2012; 177-192. [in Russian]Ельчанинова С.А., Ройтман А.П. Ферменты. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство. Т. I. М.: ГЭОТАР Медиа; 2012; 177-192. / El'chaninova S.A., Rojtman A.P. Fermenty. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika: nacional'noe rukovodstvo. T. I. M.: GJeOTAR Media; 2012; 177-192. [in Russian]Суханов Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. СПб.: 2014; 273. / Sukhanov D.S. Farmakoterapija lekarstvennykh porazhenij pecheni pri tuberkuleze (jeksperimental'no-klinicheskoe issledovanie). Diss. na soisk. uch. st. d.m.n. SPb.: 2014; 273. [in Russian]Суханов Д.С. Фармакотерапия лекарственных поражений печени при туберкулезе (экспериментально-клиническое исследование). Дисс. на соиск. уч. ст. д.м.н. СПб.: 2014; 273. / Sukhanov D.S. Farmakoterapija lekarstvennykh porazhenij pecheni pri tuberkuleze (jeksperimental'no-klinicheskoe issledovanie). Diss. na soisk. uch. st. d.m.n. SPb.: 2014; 273. [in Russian]Shin H.-J., Kwon Y.-S. Treatment of drug susceptible pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2015; 78: 3: 161-167.Shin H.-J., Kwon Y.-S. Treatment of drug susceptible pulmonary tuberculosis. Tuberc Respir Dis (Seoul) 2015; 78: 3: 161-167.Williamson B., Dooley K.E., Zhang Y., Back D.J., Owen A. Induction of influx and efflux transporters and cytochrome P450 3A4 in primary human hepatocytes by rifampin, rifabutin, and rifapentine. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 12: 6366-6369.Williamson B., Dooley K.E., Zhang Y., Back D.J., Owen A. Induction of influx and efflux transporters and cytochrome P450 3A4 in primary human hepatocytes by rifampin, rifabutin, and rifapentine. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 12: 6366-6369.Jarvis B., Lamb H.M. Rifapentine. Drugs 1998; 56: 4: 607-616.Jarvis B., Lamb H.M. Rifapentine. Drugs 1998; 56: 4: 607-616.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.