antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2020-65-7-8-31-36antibiotics-751Research ArticleВ ПОМОЩЬ ПРАКТИКУЮЩЕМУ ВРАЧУGUIDELINES FOR PRACTITIONERSВлияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыханияInfluence of the Acetylation Type on the Incidence of Isoniazid-Induced Hepatotoxicity in Patients with Newly Diagnosed Pulmonary Tuberculosishttps://orcid.org/0000-0002-4811-7801КрасноваН. М.KrasnovaN. M.

Краснова Наталия Михайловна - к. м. н., доцент кафедры «Госпитальная терапия, профессиональные болезни и клиническая фармакология»

SPIN-код: 8703-8169

Scopus Author ID: 57205162915

ул. Белинского, д. 5, г. Якутск

Yakutsk

krasnova14@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0187-280XЕвдокимоваН. Е.EvdokimovaN. E.

Евдокимова Надежда Евстафьевна — врач фтизиатр

SPIN-код: 1169-5154

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0002-3027-2731ЕгороваА. А.EgorovaA. A.

Егорова Александра Алексеевна - врач фтизиатр

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0003-4213-2901ФилипповаО. И.FilippovaO. I.

Филиппова Ольга Ивановна

SPIN-код: 4293-2220

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0001-6116-5720АлексееваЕ. А.AlekseevaE. A.

Алексеева Елизавета Александровна - биолог, Центр персонализированной медицины

SPIN-код: 8918-7035

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0001-8212-0150РудыхЗ. А.RudykhZ. A.

Рудых Зоя Александровна - врач клинический фармаколог

SPIN-код: 4930-4297

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0003-0941-8633ЧертовскихЯ. В.ChertovskykhYa. V.

Чертовских Яна Валерьевна - врач клинический фармаколог, заведующая Центром персонализированной медицины

SPIN-код: 8485-9530

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0001-5094-3742ВенгеровскийА. И.VengerovskiiA. I.

Венгеровский Александр Исаакович - д. м. н., профессор, зав. кафедрой фармакологии

SPIN-код: 8818-0543

Scopus Author ID: 6602839346

Томск

Tomsk

https://orcid.org/0000-0002-9210-3407КравченкоА. Ф.KravchenkoA. F.

Кравченко Александр Фёдорович - д. м. н., зам. директора по медицинской помощи в амбулаторных условиях

SPIN-код: 3188-6796Scopus Author ID: 7202732143

Якутск

Yakutsk

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СычевД. А.SychevD. A.

Сычев Дмитрий Алексеевич - д. м. н., профессор, членкорр. РАН, ректор, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии

SPIN-код: 4525-7556

Scopus Author ID: 7801389135

Москва

Moscow

Медицинский институт «Северо-Восточный федеральный университет им. М. К. Аммосова»РоссияM. K. Ammosov North-Eastern Federal UniversityRussian FederationНаучно-практический центр «Фтизиатрия»РоссияPhthisiatry Research-Practice CenterRussian FederationРеспубликанская клиническая больница № 3РоссияRepublican Hospital no. 3Russian FederationСибирский государственный медицинский университетРоссияSiberian State Medical UniversityRussian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian Federation202021112020657-83136Copyright © Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А., Филиппова О.И., Алексеева Е.А., Рудых З.А., Чертовских Я.В., Венгеровский А.И., Кравченко А.Ф., Сычев Д.А., 20202020Краснова Н.М., Евдокимова Н.Е., Егорова А.А., Филиппова О.И., Алексеева Е.А., Рудых З.А., Чертовских Я.В., Венгеровский А.И., Кравченко А.Ф., Сычев Д.А.Krasnova N.M., Evdokimova N.E., Egorova A.A., Filippova O.I., Alekseeva E.A., Rudykh Z.A., Chertovskykh Y.V., Vengerovskii A.I., Kravchenko A.F., Sychev D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/751

Обоснование: опасной нежелательной побочной реакцией изониазида является повреждение печени. Индивидуальная восприимчивость человека к действию изониазида обусловлена присутствием в геноме аллельных вариантов гена фермента N-ацетилтрансферазы 2. Актуально оценить влияние генетически детерминированной скорости ацетилирования изониазида на риск развития его гепатотоксического действия с целью прогнозирования и профилактики поражения печени и повышения безопасности химиотерапии туберкулёза. Цель — изучить влияние типа ацетилирования на частоту гепатотоксичности изониазида у пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания, проживающих в Республике Саха (Якутия). Материал и методы. В исследование включены 112 пациентов с впервые выявленным туберкулёзом органов дыхания. Генотипирование проводили методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени, исследован ряд однонуклеотидных полиморфизмов rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Гепатотоксичность определяли по результатам клинико-лабораторного мониторинга с использованием критериев, разработанных экспертами Европейской ассоциации по изучению печени (2019). Результаты. Гепатотоксические реакции чаще развивались у медленных ацетиляторов (43,2%), по сравнению с быстрыми (20,7%) и промежуточными (10,9%); p=0,002. Активность аланинаминотрансферазы в сыворотке крови возрастала в 5 и более раз выше верхней границы нормы у 37,8% медленных ацетиляторов и у 8,7% промежуточных; p=0,001. Клинические проявления гепатотоксичности изониазида регистрировали чаще у медленных ацетиляторов (29,7%), чем у быстрых (3,4%); p=0,000. Выводы. Медленный тип ацетилирования следует считать важным фактором риска развития гепатотоксичности изониазида у пациентов с туберкулёзом органов дыхания.

Introduction. Liver damage can be a dangerous side effect of using isoniazid. Individual susceptibility to isoniazid in humans is dependent on the presence of N-acetyltransferase 2 allelic variants in genome. It was imperative to assess the effect of genetically determined isoniazid acetylation rate in terms of risk of developing isoniazid-induced hepatotoxicity, as well as prevention of potential hepatopathy, and improvement of tuberculosis chemotherapy safety. Aim. To study the effect of acetylation type on the incidence of isoniazid hepatotoxicity in residents of the Sakha Republic (Yakutia) with newly diagnosed pulmonary tuberculosis. Methods. The study included 112 patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis. Genotyping was performed using real-time polymerase chain reaction. The following single nucleotide polymorphisms were studied: rs1801280, rs1799930, rs1799931, rs1799929, rs1208, rs1041983. Hepatotoxicity was determined based on the results of clinical laboratory monitoring and using the criteria developed by the European Association for the Study of the Liver (2019). Results. Hepatotoxic reactions developed more often in slow acetylators (43.2%), compared to fast acetylators (20.7%) and intermediate acetylators (10.9%); p=0.002. Serum alanine aminotransferase activity was 5 or more times above the upper limit of normal activity in 37.8% of slow acetylators, and in 8.7% of intermediate acetylators; p=0.001. Clinical manifestations of isoniazid hepatotoxicity were observed more often in slow acetylators (29.7%), than in fast acetylators (3.4%); p=0.000. Conclusion. Slow acetylation type ought to be considered an important risk factor for developing isoniazid hepatotoxicity in patients with pulmonary tuberculosis.

туберкулёзизониазидN-ацетилтрансфераза 2тип ацетилированиягепатотоксичностьtuberculosisisoniazidN-acetyltransferase 2acetylation typeshepatotoxicityReferencesKhan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M. et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep 2019; 39 (1): BSR20180845. doi: 10.1042/BSR20180845.Khan S., Mandal R.K., Elasbali A.M., Dar S.A., Jawed A., Wahid M. et al. Pharmacogenetic association between NAT2 gene polymorphisms and isoniazid induced hepatotoxicity: trial sequence meta-analysis as evidence. Biosci Rep 2019; 39 (1): BSR20180845. doi: 10.1042/BSR20180845.Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., Goldhaber-Fiebert J.D., Croda J., Andrews J.R. Cost-Effectiveness of a Pharmacogenomic Test for Stratified Isoniazid Dosing in Treatment of Active Tuberculosis. Clin Infect Dis 2020; 6: ciz1212. doi: 10.1093/cid/ciz1212.Rens N.E., Uyl-de Groot C.A., Goldhaber-Fiebert J.D., Croda J., Andrews J.R. Cost-Effectiveness of a Pharmacogenomic Test for Stratified Isoniazid Dosing in Treatment of Active Tuberculosis. Clin Infect Dis 2020; 6: ciz1212. doi: 10.1093/cid/ciz1212.Imam F., Sharma M., Khayyam K.U., Khan M.R., Ali M.D., Qamar W. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm J 2020; 28 (6): 641–647. doi: 10.1016/j.jsps.2020.04.003.Imam F., Sharma M., Khayyam K.U., Khan M.R., Ali M.D., Qamar W. Determination of isoniazid acetylation patterns in tuberculosis patients receiving DOT therapy under the Revised National tuberculosis Control Program (RNTCP) in India. Saudi Pharm J 2020; 28 (6): 641–647. doi: 10.1016/j.jsps.2020.04.003.Сналина Н.Е., Сычев Д.А. Генетические предикторы гепатотоксичности изониазида. Молекулярная медицина. — 2018. — Т. 16. — № 2. — С. 31–36.Snalina N.E., Sychev D.A. Genetic predictors of isoniazid hepatotoxicity. Molecular Medicine 2018; 16 (2): 31–36. [in Russian] doi:10.29296/24999490-2018-02-04.Wang P., Pradhan K., Zhong X-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm 2016; 6 (5): 384–392. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.014.Wang P., Pradhan K., Zhong X-bo, Ma X. Isoniazid metabolism and hepatotoxicity. Acta Pharm 2016; 6 (5): 384–392. doi: 10.1016/j.apsb.2016.07.014.Mthiyane T., Millard J., Adamson J., Balakrishna Y., Connolly C., Owen A. et al. N-Acetyltransferase 2 Genotypes among Zulu-Speaking South Africans and Isoniazid and N-Acetyl-Isoniazid Pharmacokinetics during Antituberculosis Treatment. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (4): e02376-19. doi: 10.1128/AAC.02376-19.Mthiyane T., Millard J., Adamson J., Balakrishna Y., Connolly C., Owen A. et al. N-Acetyltransferase 2 Genotypes among Zulu-Speaking South Africans and Isoniazid and N-Acetyl-Isoniazid Pharmacokinetics during Antituberculosis Treatment. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (4): e02376-19. doi: 10.1128/AAC.02376-19.Удут В.В., Венгеровский А.И., Буркова В.Н., Ваизова О.Е., Коршунов Д.А. Влияние гепатопротекторов фосфолипидной природы на перекисное окисление липидов печени и содержание цитокинов в крови при экспериментальной патологии, вызванной изониазидом. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 6. — С. 47–52.Udut V.V., Vengerovskii A.I., Burkova V.N., Vaizova O.E., Korshunov D.A. Vliyanie gepatoprotektorov fosfolipidnoi prirody na perekisnoe okislenie lipidov pecheni i soderzhanie tsitokinov v krovi pri eksperimental'noi patologii, vyzvannoi izoniazidom. Eksperimental'naia i Klinicheskaia Gastroenterologiia 2012; 6: 47–52. [in Russian]Yew W.W., Chang K.C., Chan D.P. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62 (8): e02637-17. doi: 10.1128/AAC.02637-17.Yew W.W., Chang K.C., Chan D.P. Oxidative Stress and First-Line Antituberculosis Drug-Induced Hepatotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 2018; 62 (8): e02637-17. doi: 10.1128/AAC.02637-17.Erwin E.R., Addison A.P., John S.F., Olaleye O.Ar., Rosell R.C. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb) 2019; 116: Suppl: S66–S70. doi: 10.1016/j.tube.2019.04.012Erwin E.R., Addison A.P., John S.F., Olaleye O.Ar., Rosell R.C. Pharmacokinetics of isoniazid: The good, the bad, and the alternatives. Tuberculosis (Edinb) 2019; 116: Suppl: S66–S70. doi: 10.1016/j.tube.2019.04.012Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Е.А., и др. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2019. — Т. 29. — №1. — С.85–115.Ivashkin V.T., Baranovsky A.Yu., Raikhelson K.L., Palgova L.K., Maevskaya M.V., Kondrashina E.A. et al. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29 (1): 85–115. [in Russian]. doi:10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med 2018; 13 (1): 1408381. doi: 10.1080/19932820.2017.1408381.Jarrar Y.B., Balasmeh A.A., Jarrar W. Sequence analysis of the N-acetyltransferase 2 gene (NAT2) among Jordanian volunteers. Libyan J Med 2018; 13 (1): 1408381. doi: 10.1080/19932820.2017.1408381.Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., Mushiroda T., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L. et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics 2018; 28 (7): 167–176. doi: 10.1097/FPC.0000000000000339.Suvichapanich S., Fukunaga K., Zahroh H., Mushiroda T., Mahasirimongkol S., Toyo-Oka L. et al. NAT2 ultraslow acetylator and risk of anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a genotype-based meta-analysis. Pharmacogenet Genomics 2018; 28 (7): 167–176. doi: 10.1097/FPC.0000000000000339.Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., Soolingen D., Hof Svd., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2018; 84 (12): 2747–2760. doi: 10.1111/bcp.13722.Zhang M., Wang S., Wilffert B., Tong R., Soolingen D., Hof Svd., Alffenaar J.W. The association between the NAT2 genetic polymorphisms and risk of DILI during anti-TB treatment: a systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2018; 84 (12): 2747–2760. doi: 10.1111/bcp.13722.Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487–497. doi: 10.2174/138920008784892155.Garcia-Martin E. Interethnic and intraethnic variability of NAT2 single nucleotide polymorphisms. Current Drug Metabolism 2008; 9 (6): 487–497. doi: 10.2174/138920008784892155.Wei Z., Zhang M., Zhang X., Yi M., Xia X., Fang X. NAT2 gene polymorphisms and endometriosis risk: A PRISMA-compliant meta-analysis. PLoS One 2019; 14 (12): e0227043. doi: 10.1371/journal.pone.0227043.Wei Z., Zhang M., Zhang X., Yi M., Xia X., Fang X. NAT2 gene polymorphisms and endometriosis risk: A PRISMA-compliant meta-analysis. PLoS One 2019; 14 (12): e0227043. doi: 10.1371/journal.pone.0227043.Yadav D., Kumar R., Dixit R.K., Kant S., Verma A., Srivastava K. et al. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular druginduced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus 2019; 11 (4): e4425. doi: 10.7759/cureus.4425.Yadav D., Kumar R., Dixit R.K., Kant S., Verma A., Srivastava K. et al. Association of NAT2 gene polymorphism with antitubercular druginduced hepatotoxicity in the Eastern Uttar Pradesh population. Cureus 2019; 11 (4): e4425. doi: 10.7759/cureus.4425.Wichukchinda N., Pakdee J., Kunhapan P., Imunchot W., Toyo-oka L., Tokunaga K. et al. Haplotype-specific PCR for NAT2 diplotyping. Hum Genome Var 2020; 7 (13). doi: 10.1038/s41439-020-0101-7.Wichukchinda N., Pakdee J., Kunhapan P., Imunchot W., Toyo-oka L., Tokunaga K. et al. Haplotype-specific PCR for NAT2 diplotyping. Hum Genome Var 2020; 7 (13). doi: 10.1038/s41439-020-0101-7.Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol 2016; 81 (6): 1030–1036. doi: 10.1111/bcp.12885.Metushi I., Uetrecht J., Phillips E. Mechanism of isoniazid-induced hepatotoxicity: then and now. Br J Clin Pharmacol 2016; 81 (6): 1030–1036. doi: 10.1111/bcp.12885.Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q., Zhang C., Jiang B.F. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a metaanalysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16 (5): 589–595. doi: 10.5588/ijtld.11.0377.Wang P.Y., Xie S.Y., Hao Q., Zhang C., Jiang B.F. NAT2 polymorphisms and susceptibility to anti-tuberculosis drug-induced liver injury: a metaanalysis. Int J Tuberc Lung Dis 2012; 16 (5): 589–595. doi: 10.5588/ijtld.11.0377.EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70 (6): 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70 (6): 1222-1261. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.014.Kuznetsov I.B., McDuffie M., Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics 2009; 25 (9): 1185–1186. doi: 10.1093/bioinformatics/btp121.Kuznetsov I.B., McDuffie M., Moslehi R. A web-server for inferring the human N-acetyltransferase-2 (NAT2) enzymatic phenotype from NAT2 genotype. Bioinformatics 2009; 25 (9): 1185–1186. doi: 10.1093/bioinformatics/btp121.Суханов Д.С., Оковитый С.В., Яблонский П.К., Виноградова Т.И., Павлова М.В. Гепатотропная терапия в лечении поражений печени. Антибиотики и химиотер. — 2012. — Т. 57. — №. 5-6. — С. 41–52.Sukhanov D.S., Okovityi S.V., Yablonskyi P.K., Vinogradova T.I., Pavlova M.V. Hepatotropic therapy in treatment of liver injury. Antibiotiki i Khimioter 2012; 57 (5–6): 41–52. [in Russian]Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Новоселов П.Н., Ушкарева Э.В., Олевская Е.Р., Кузнецова А.С. Гепатотоксичность противотуберкулёзных препаратов. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2018. — Т. 156. № 8. — С. 116–124.Dolgushina A.I., Volchegorsky I.A., Novoselov P.N., Ushkareva E.V., Olevskaya E.R., Kuznetsova A.S. Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity. Experimental and Clinical Gastroenterology 2018; 156 (8): 116–124. [in Russian] doi: 10.31146/1682-8658-ecg-156-8-116-124.Klein D.J.., Boukouvala S., McDonagh E.M., Shuldiner S.R., Laurieri N., Thorn C.F. et al. PharmGKB Summary: Isoniazid Pathway, Pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics 2016; 26 (9): 436–444. doi: 10.1097/FPC.0000000000000232.Klein D.J.., Boukouvala S., McDonagh E.M., Shuldiner S.R., Laurieri N., Thorn C.F. et al. PharmGKB Summary: Isoniazid Pathway, Pharmacokinetics. Pharmacogenet Genomics 2016; 26 (9): 436–444. doi: 10.1097/FPC.0000000000000232.Иванова Д.А., Галкина К.Ю., Борисов С.Е., Сафонова С.Г., Кудлай Д.А. Фармакогенетические методы в оценке риска гепатотоксических реакций при лечении впервые выявленных больных туберкулёзом. Туберкулёз и социально значимые заболевания. — 2018. — № 3. — С. 43–48.Ivanova D.A., Galkina X.Yu., Borisov S.E., Safonova S.G., Kudlai D.A. Risk of the hepatotoxicity evaluation by the pharmacogenetic methods In new tuberculosis patients. Tuberculosis and Socially Significant Diseases 2018; 3: 43–48. [in Russian]Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. — 2016. — Т. 94. — N. 4. — С. 6–12.Mozhokina G.N., Kazakov A.V., Elistratova N.A., Popov S.A. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases 2016; 94 (4): 6–12. [in Russian] doi: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.Stepan A.F., Walker D.P., Bauman J., Price D.A., Baillie T.A., Kalgutkar A.S., Aleo M.D. Structural alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug toxicity: a perspective based on the critical examination of trends in the top 200 drugs marketed in the United States. Chem Res Toxicol 2011; 24: 1345–1410. doi: 10.1021/tx200168d.Stepan A.F., Walker D.P., Bauman J., Price D.A., Baillie T.A., Kalgutkar A.S., Aleo M.D. Structural alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal chemistry to mitigate the risk of idiosyncratic drug toxicity: a perspective based on the critical examination of trends in the top 200 drugs marketed in the United States. Chem Res Toxicol 2011; 24: 1345–1410. doi: 10.1021/tx200168d.Трухан Д.И., Мазуров А.Л. Лекарственные поражения печени: актуальные вопросы диагностики и лечения. Медицинский совет. — 2016. — № 5. — С. 70–73.Trukhan D.I., Mazurov A.L. Lekarstvennye porazheniya pecheni: aktual'nye voprosy diagnostiki i lecheniya. Meditsinskii sovet 2016; 5: 70-73. [in Russian]. doi: 10.21518/2079-701X-2016-05-70-73.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.