antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2021-66-1-2-19-25antibiotics-789Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSФармакокинетика имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у здоровых добровольцевPharmacokinetics of Pentanedioic Acid Imidazolyl Ethanamide in Healthy Volunteershttps://orcid.org/0000-0002-4007-9679ГордеевИ. Г.GordeevI. G.

Гордеев Иван Геннадьевич — д. м. н., профессор, зав. отделом организации и проведения клинических исследований 

Author ID 301041. Scopus Author ID: 6603979981

Москва

Ivan G.Gordeev — D. Sc. in Medicine, Professor

eLIBRARY Author ID 301041. Scopus Author ID: 6603979981 

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2032-6289КазейВ. И.KazeyV. I.

Казей Василий Игоревич — к. б. н., генеральный директорМосква

Vasily I. Kazey — Ph. D. in Biology

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9437-0322КапашинА. В.KapashinA. V.

Капашин Алексей Валерьевич — менеджер проектов клинических исследований

Москва

Aleksey V. Kapashin 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9541-995XЛучинкинаЕ. Е.LuchinkinaE. Е.

Лучинкина Елена Евгеньевна — к. м. н., доцент, врач-кардиолог отдела организации и проведения клинических исследований

eLIBRARY SPIN-код: 1235-0773. Author ID 915800

Москва

Elena E. Luchinkina — Ph. D. in Medicine

eLIBRARY SPIN-код: 1235-0773. Author ID 915800

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9295-2663ГлобенкоА. А.GlobenkoA. A.

Глобенко Александр Александрович — к. м. н., Медицинский директор 

Scopus Author ID: 57196475888

Москва

Alexander A. Globenko — Ph. D. in Medicine

Scopus Author ID: 57196475888

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2511-2992ВладыкинА. Л.VladykinА. L.

Владыкин Александр Львович — к. б. н., руководитель управления по науке, медицинской экспертизе и поддержке бизнеса

Москва

Alexander L. Vladykin — Ph. D. in Biology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0283-8598ДжайнЕ. А.JainE. A.

Джайн Екатерина Александровна — руководитель группы доклинических исследований

Москва

Ekaterina A. Jain 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-0490-474XЧеренковаА. И.CherenkovaA. I.

Черенкова Анжелика Игоревна — менеджер по контролю качестваМосква

 

Anzhelika I. Cherenkova 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4651-0685КокоринИ. А.KokorinI. A.

Кокорин Илья Александрович — к. м. н., доцент, врач-кардиолог

eLIBRARY SPIN-код: 2606-1681. Author ID 641794. Scopus Author ID: 56052862900

Москва

Ilya A. Kokorin — Ph. D. in Medicine, Assitant Professor

eLIBRARY SPIN-код: 2606-1681. Author ID 641794. Scopus Author ID: 56052862900

Moscow

ЛевчукН. Н.LevchukN. N.

Левчук Нина Николаевна — к. м. н., заведующая клинико-диагностической лабораторией

eLIBRARY Author ID 366495

Москва

Nina N. Levchuk — Ph. D. in Medicine

eLIBRARY Author ID 366495

Moscow

СмолинаТ. В.SmolinaТ. V.

Смолина Татьяна Валентиновна — старшая сестра отдела организации и проведения клинических исследований

 Москва

Tatyana V. Smolina

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3634-596XСоболевП. В.SobolevР. D.

Соболев Павел Дмитриевич — химик-аналитик

Москва

 

Pavel D. Sobolev 

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-8351-8264ГорбачеваС. Ю.Gorbacheva S. Yu.

Горбачева Светлана Юрьевна — химик-аналитик 

Москва 

Svetlana Yu. Gorbacheva

Moscow

Исследовательский центр ГБУЗ «Городская клиническая больница № 15 ДЗМ»РоссияResearch Center at the Municipal Clinical Hospital No. 15 named O. M. FilatovRussian FederationБиоаналитическая лаборатория ООО «Экзактэ Лабс»РоссияExacte Labs LLC Bioanalytical laboratoryRussian FederationФармацевтическая компания АО «Валента Фарм»РоссияJSC Valenta Pharm pharmaceutical companyRussian FederationФармацевтическая компания АО «Валента Фарм»РоссияJSC Valenta Pharm pharmaceutical company, Moscow, RussiRussian Federation202105052021661-21925Copyright © Гордеев И.Г., Казей В.И., Капашин А.В., Лучинкина Е.Е., Глобенко А.А., Владыкин А.Л., Джайн Е.А., Черенкова А.И., Кокорин И.А., Левчук Н.Н., Смолина Т.В., Соболев П.В., Горбачева С.Ю., 20212021Гордеев И.Г., Казей В.И., Капашин А.В., Лучинкина Е.Е., Глобенко А.А., Владыкин А.Л., Джайн Е.А., Черенкова А.И., Кокорин И.А., Левчук Н.Н., Смолина Т.В., Соболев П.В., Горбачева С.Ю.Gordeev I.G., Kazey V.I., Kapashin A.V., Luchinkina E.Е., Globenko A.A., Vladykin А.L., Jain E.A., Cherenkova A.I., Kokorin I.A., Levchuk N.N., Smolina Т.V., Sobolev Р.D., Gorbacheva  S.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/789Актуальность

Актуальность. Применение имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты (ИПК) в качестве противовирусного средства имеет длительный клинический опыт, однако сведения о зависимости фармакокинетики ИПК от полиморфизма изоферментов системы цитохрома P450 (CYP) и о вариабельности фармакокинетических показателей у человека в доступной литературе отсутствуют.

Цель

Цель: определить основные фармакокинетические показатели ИПК у здоровых добровольцев, оценить вклад полиморфизма изоферментов CYP P450 в вариабельность фармакокинетических параметров.

Материал и методы

Материал и методы. В исследовании приняли участие 12 здоровых добровольцев (5 мужчин и 7 женщин) европеоидной расы, которые в ходе двух периодов дозирования, разделённых 7-дневным отмывочным периодом, принимали препарат Ингавирин® в дозе 180 мг (2 капсулы по 90 мг) натощак. Определение концентрации ИПК в образцах плазмы крови и мочи проводилось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии-тандемной масс-спектрометрии. Для изучения фармакогенетических особенностей метаболизма ИПК у добровольцев в ходе исследования провели анализ полиморфизма генов CYP методом полимеразной цепной реакции.

Результаты

Результаты. После перорального приёма ИПК быстро достигал системного кровотока: максимальная концентрация, составлявшая 578,88±145,21 нг/мл, наблюдалась примерно через 2 ч. Фармакокинетические параметры ИПК не отличались высокой внутрииндивидуальной вариабельностью и не зависели от полиморфизма изоферментов CYP1A1, CYP2C9 и CYP2D6. В течение 48 ч после приёма исследуемого препарата с мочой в неизменённом виде выводилось около половины от принятой дозы ИПК, что свидетельствует о значительном вкладе почек в элиминацию ИПК. Единственным нежелательным явлением, зарегистрированным у 1 добровольца, являлось клинически незначимое снижение уровня лейкоцитов, не потребовавшее медицинского вмешательства и разрешившееся без последствий.

Заключение

Заключение. ИПК характеризуется предсказуемой фармакокинетикой, низкой внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических показателей и благоприятным профилем безопасности.

Relevance

Relevance. Pentanedioic acid imidazolyl ethanamide (PAIE) has been used clinically as an antiviral agent for a long time, however, there is no information in the available literature concerning the dependence of PAIE pharmacokinetics on isoenzymes polymorphism of the cytochrome P450 system (CYP), as well as on the variability of pharmacokinetic parameters in humans. The aim of the study is to determine the main pharmacokinetic parameters of PAIE in healthy volunteers and to assess the contribution of polymorphism of CYP P450 isoenzymes to the variability of pharmacokinetic parameters.

Material and methods

Material and methods. The study included 12 healthy volunteers (5 men and 7 women) of the Caucasian race, who took In[1]gavirin® at a dose of 180 mg (2 capsules of 90 mg) on an empty stomach during two dosing periods, separated by a 7-day washout period. Determination of PAIE concentration in blood plasma and urine samples was carried out by high-performance liquid chromatography–mass spectrometry. Polymorphism of CYP genes was analyzed using the polymerase chain re[1]action method in order to analyze the pharmacogenetic features of PAIE metabolism in volunteers during the study.

Results

Results. After oral administration, PAIE quickly reached the systemic circulation: the maximum concentration of 578.88±145.21 ng/ml was observed after about 2 hours. Pharmacokinetic parameters of PAIE did not show high intraindividual variability and did not depend on polymorphism of isoenzymes CYP1A1, CYP2C9, and CYP2D6. Within 48 hours after the administration of the studied drug, about half of the taken dose of PAIE was excreted in the urine unchanged, which indicates a significant contribution of the kidneys to the elimination of PAIE. The only adverse event registered in 1 volunteer was a clinically insignificant decrease in the level of leukocytes, which did not require medical intervention and was resolved without consequences.

Conclusion

Conclusion. PAIE is characterized by predictable pharmacokinetics, low intraindividual variability of pharmacokinetic parameters, and a favorable safety profile.

фармакокинетикафармакогенетикаклиническое исследованиеимидазолилэтанамид пентандиовой кислотыpharmacokineticspharmacogeneticsclinical researchpentanedioic acid imidazolyl ethanamideReferencesМинистерство Здравоохранения. Грипп у взрослых. Клинические рекомендацииElectronic resource]. 2017. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/ recomend/909 (accessed: 10.02.2021).Zarubaev V.V., Kalinina N. A., Shtro A. A., Belyaevskaya S. V., Slita A. V., Nebolsin V. E, Kiselev O. I. Activity of Ingavirin (6-[2-(1H-Imidazol-4- yl)ethylamino]-5-oxo-hexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. Pharmaceuticals (Basel). 2011; 4 (12): 1518–1534. doi: 10.3390/ph4121518Zarubaev V.V., Kalinina N. A., Shtro A. A., Belyaevskaya S. V., Slita A. V., Nebolsin V. E, Kiselev O. I. Activity of Ingavirin (6-[2-(1H-Imidazol-4- yl)ethylamino]-5-oxo-hexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. Pharmaceuticals (Basel). 2011; 4 (12): 1518–1534. doi: 10.3390/ph4121518Malík I., Kovac G., Padrtova T., Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS CoV-2). Ceska Slov Farm. 2020; 69 (3): 107–111.Malík I., Kovac G., Padrtova T., Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS CoV-2). Ceska Slov Farm. 2020; 69 (3): 107–111.Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции: принципы выбора препаратов для лечения (доказательная медицина) и схемы назначения, алгоритмы оказания медицинской помощи больным. Специфическая профилактика гриппа. Методические рекомендации № 64. Москва, 2019. [Electronic resource] // https://mosgorzdrav.ru/. URL: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/ default/download/507.html. (accessed: 10.02.2021).Gripp i drugie os trye respiratornye virusnye infektsii: printsipy vybora preparatov dlya lecheniya (dokazatel'naya meditsina) i skhemy naznacheniya, algoritmy okazaniya meditsinskoj pomoshchi bol'nym. Spetsificheskaya profilaktika grippa. Metodicheskie rekomendatsii № 64. Moskva, 2019. [Electronic resource] // https://mosgorzdrav.ru/. URL: https://mosgorzdrav.ru/ ru-RU/science/default/download/507.html. (accessed: 10.02.2021). (in Russian)Колобухина Л.В. Малышев Н.А., Меркулова Л.Н., Бурцева Е.И., Щелканов М.Ю. Изучение эффективности и безопасности нового противовирусного препарата Ингавирин® при лечении больных гриппом. РМЖ. 2008; 16 (22): 1502.Kolobukhina L.V. Malyshev N.A., Merkulova L.N., Burtseva E.I., Shchelkanov M.Jyu. Izuchenie effektivnosti i bezopasnosti novogo protivovirusnogo preparata Ingavirin® pri lechenii bol'nykh grippom. RMZh. 2008; 16 (22): 1502. (in Russian)Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К. Эффективность Ингавирина при лечении гриппа у взрослых. Клиническая инфектология и паразитология. 2013; 4 (07): 45–512.Kolobukhina L.V., Merkulova L.N., Shchel kanov M.Jyu., Burtseva E.I., Isaeva E.I., Malyshev N.A., L'vov D.K. Efficacy of Ingavirinin in adults with influenza. 2013; 4 (07): 45–512. (in Russian).Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Григорян С.С. и др. Эффективность и безопасность препарата Ингавирин® в лечении гриппа и других ОРВИ у взрослых. Cправочник поликлинического врача. 2010; 9: 22–27.Kolobukhina L.V., Merkulova L.N., Grigoryan S.S. i dr. Effektivnost' i bezopasnost' preparata Ingavirin® v lechenii grippa i drugikh ORVI u vzros lykh. Cpravochnik Poliklinicheskogo Vracha. 2010; 9: 22–27. (in Russian)Геппе Н.А., Кондюрина Е.Г., Колосова Н.Г., Яблокова Е.А. Клиническая эффективность и безопасность применения имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у пациентов в возрасте 3–6 лет с гриппом и другими острыми респираторными вирусными инфекциями по результатам двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2020; 65 (6): 166–174. doi: 10.21508/1027– 4065–2020–65–6–166–174Heppe N.A., Kondyurina E.G., Kolosova N.G., Jablokova E.A. Clinical Efficacy and Safety of Pentanedioic Acid Imidazolyl Ethanamide in Patients aged 3 to 6 years with influenza and other acute respiratory viral infections based on the results of double-blind randomized placebo-controlled multicenter study. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2020; 65:(6): 166–174 doi: 10.21508/1027–4065–2020–65–6–166–174 (in Russian)Геппе Н.А., Малахов А.Б., Кондюрина Е.Г. Обоснование выбора противовирусной терапии ОРВИ в педиатрии (мета-анализ клинических исследований эффективности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у детей разных возрастных групп). Вопросы практической педиатрии. 2020; 15 (3): 106–114. doi: 10.20953/1817- 7646-2020-3-106-114Geppe N.A., Malakhov A.B., Kondyurina E.G. Ra tionale for the choice of ARVI antiviral therapy in pediatrics (meta-analysis of pentanedioic acid imidazolyl ethanamide clinical studies for ARVI treatment in children of different age groups). Vopr Prakt Pediatr. (Clinical Practice in Pediatrics). 2020; 15 (3): 106–114. doi: 10.20953/1817-7646- 2020-3-106-114 (In Russian)]Pratt V.M., Del Tredici A. L., Hachad H., Ji Y., Kalman L. V., Scott S. A., Weck K. E. Recommendations for clinical CYP2C19 genotyping allele selection: a report of the association for molecular pathology. J Mol Diagn. 2018; 20 (3): 269–276. doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.01.011Pratt V.M., Del Tredici A. L., Hachad H., Ji Y., Kalman L. V., Scott S. A., Weck K. E. Recommendations for clinical CYP2C19 genotyping allele se lection: a report of the association for molecular pathology. J Mol Diagn. 2018; 20 (3): 269–276. doi: 10.1016/j.jmoldx.2018.01.011

The authors declare that there are no conflicts of interest present.