Голикова Мария Владимировна — к. б. н., с. н. с., заведующая лабораторией фармакокинетики и фармакодинамики
Большая Пироговская ул., д. 11, стр. 1. г. Москва, 119021
Maria V. Golikova — Ph. D. in biology, Senior Researcher
11/1 B.Pirogovskaya, Moscow, 119021
Струкова Елена Николаевна — к. б. н., с. н. с., лаборатория фармакокинетики и фармакодинамики
Москва
Elena N. Strukova — Ph. D. in biology, Senior Scientist
Moscow
Алиева Камилла Натиговна — м. н. с., лаборатория фармакокинетики и фармакодинамики
Москва
Kamilla N. Alieva — Junior Researcher
Moscow
Филимонова Алла Вячеславовна — м. н. с., лаборатория фармакокинетики и фармакодинамики
Москва
Alla V. Filimonova — Junior Researcher
Moscow
Портной Юрий Абрамович — с. н. с., лаборатория фармакокинетики и фармакодинамики
Москва
Yuri A. Portnoy — Senior Researcher
Moscow
Фирсов Александр Алексеевич — д. б. н., профессор, чл.-корр. РАН, лаборатория фармакокинетики и фармакодинамики
Москва
Alexander A. Firsov — D. Sc. in biology, Professor, Corresponding Member the Russian Academy of Sciences
Moscow
Актуальность. Тенденции снижения чувствительности возбудителей инфекционных заболеваний к старым антибиотикам на фоне замедления темпов создания новых диктуют необходимость разработки эффективных средств борьбы с антибиотикорезистентностью бактерий.
Цель. Оценка применимости фармакокинетически обоснованного подхода к прогнозированию антимутантной эффективности комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa.
Материал и методы. В работе использовали коллекционный штамм P.aeruginosa. Оценку значений МПКМ (минимальной концентрации, подавляющей рост резистентных мутантов) каждого из антибиотиков при их применении в комбинации проводили при соотношении концентраций препаратов, равном отношению моделируемых значений суточной площади под фармакокинетической кривой в динамической системе in vitro. Моделировали 5-дневные режимы применения клинических доз дорипенема и левофлоксацина по отдельности и в комбинации. Биопробы, отобранные в течение экспериментов, высевали на агаризованные среды с антибиотиками в концентрации, равной 2МПК.
Результаты. Значения МПКМ дорипенема и левофлоксацина в присутствии друг друга снижались в 4 раза по сравнению с таковыми, определяемыми по отдельности. При монотерапии обоими препаратами популяция псевдомонад была обогащена резистентными мутантами, их концентрация к концу наблюдения не снижалась или даже возрастала. Применение комбинации дорипенем/левофлоксацин позволило полностью предотвратить развитие резистентности у P.aeruginosa к обоим препаратам. Наблюдаемый антимутантный эффект комбинации антибиотиков согласовывался с более высокими (по сравнению монотерапией) значениями времени, в течение которого концентрация антибиотика превышала уровень МПКМ (Т>МПКМ).
Заключение. Антимутантная эффективность комбинированной терапии дорипенемом и левофлоксацином проявлялась на фоне снижения значений МПКМ антибиотиков в присутствии друг друга и, следовательно, увеличения значений Т>МПКМ. Полученные результаты подтверждают применимость фармакокинетически обоснованного подхода к оценке значений МПКМ дорипенема и левофлоксацина при их применении в комбинации для прогнозирования антимутантной эффективности комбинированной терапии в отношении P.aeruginosa.
Relevance. The tendency to a decrease in sensitivity of bacterial agents to old antibiotics, as well as the slowdown in creation of new medications, dictate the need to develop effective approaches to combat bacterial resistance.
Aim. Evaluation of the applicability of a pharmacokinetically-based approach to predicting anti-mutant effectiveness of combined therapy with doripenem and levofloxacin against gram-negative bacteria Pseudomonas aeruginosa.
Material and methods. A collection strain of Pseudomonas aeruginosa was used in the study. The values of MPC (mutant prevention concentration) of the combination of doripenem and levofloxacin were evaluated at a ratio of their concentrations equal to therapeutic ratios of the area under the pharmacokinetic curve in the in vitro dynamic model. 5-day treatments with clinical doses of doripenem and levofloxacin individually and in combination were simulated. Bacteria-containing medium was sampled during the experiments and plated on agar media containing 2MIC of each antibiotic.
Results. The MPCs of doripenem and levofloxacin decreased 4 times when used in combination compared to MPC values when used separately. P.aeruginosa population was enriched with resistant mutants during monotherapy with each medication; the number of the bacteria did not decrease or even increased by the end of observation period. The use of doripenem/levofloxacin combination completely prevented development of resistance to both drugs in P.aeruginosa. The observed anti-mutant effect of antibiotic combination was consistent with higher (compared to monotherapy) values of the time during which the concentration of the antibiotic exceeded MPC (T>MPC).
Conclusion. The anti-mutant effectiveness of combined therapy with doripenem and levofloxacin increased with the decrease in the values of MPC of antibiotics when used simultaneously, which consequently led to the increase in the values of T>MPC. Obtained results confirm the applicability of a pharmacokinetically-based approach to the estimation of MPC of combined antibiotics for predicting anti-mutant effectiveness of combination therapy in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.