antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2021-66-5-6-11-16antibiotics-814Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESМестная противовирусная активность препарата «Тимоген®», спрей назальный дозированный, в отношении коронавируса SARS-CoV-2 in vitroLocal antiviral activity of the drug «Thymogen®», nasal dosed spray, against SARS-CoV-2 coronavirus in vitrohttps://orcid.org/0000-0002-7755-2714ЛеневаИ. А.LenevaI. A.

Ленева Ирина Анатольевна — д. б. н., зав. лабораторией экспериментальной вирусологии

Москва

Irina A. Leneva — D. Sc. in biology

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-2723-1496СмирновВ. С.SmirnovV. S.

Смирнов Вячеслав Сергеевич — д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории молекулярной иммунологии ФБГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера

Санкт-Петербург

Vyacheslav S. Smirnov — D. Sc. in medicine, Professor

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0003-4997-9830КудрявцеваТ. А.KudryavtsevaT. A.

Кудрявцева Татьяна Анатольевна — к. б. н., научный сотрудник, лаборатория нанотехнологии и синтеза лекарственных веществ, отдел нейрофармакологии

Санкт-Петербург

Tatiana A. Kudryavtseva — Ph. D. in biology, research scientist

Saint-Petersburg

tatyana@kudryavcev.infohttps://orcid.org/0000-0001-7385-5083ФайзулоевЕ. Б.FayzuloevE. B.

Файзулоев Евгений Бахтиерович — к. б. н., зав. лабораторией молекулярной вирусологии

Москва

Evgeny B. Fayzuloev — Ph. D. in biology

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-8428-4482ГрачеваА. В.GrachevaA. V.

Грачева Анастасия Вячеславовна — младший научный сотрудник лаборатории молекулярной вирусологии

Москва

Anastasia V. Gracheva — Junior Researcher at the Laboratory of Molecular Virology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-2096-5080КарташоваН. П.KartashovaN. P.

Карташова Надежда Павловна — научный сотрудник лаборатории экспериментальной вирусологии

Москва

Nadezhda P. Kartashova — Researcher at the Laboratory of Experimental Virology

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5294-6533ЗаплутановВ. А.ZaplutanovV. A.

Заплутанов Василий Андреевич — старший научный сотрудник Центра доклинических и клинических исследований отделения молекулярной и радиационной биофизики

Ленинградская обл., г. Гатчина

Vasily A. Zaplutanov — Senior Researcher at the Center of Preclinical and Clinical Research of the Department of Molecular and Radiation Biophysics

Saint-Petersburg

https://orcid.org/0000-0002-2752-4598ПетленкоС. В.PetlenkoS. V.

Петленко Сергей Викторович — д. м. н., ведущий научный сотрудник лаборатории биохимической токсикологии и фармакологии

Санкт-Петербург

Sergey V. Petlenko — D. Sc. in medicine

Saint-Petersburg

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова»РоссияI. I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraRussian FederationФГБУН «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера»РоссияSaint-Petersburg Pasteur InstituteRussian FederationФГБНУ «Институт экспериментальной медицины»РоссияInstitute of Experimental MedicineRussian FederationФГБУ «Петербургский институт ядерной физики им. Б. П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт»РоссияPetersburg Nuclear Physics Institute named by B. P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute»Russian FederationФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии им. академика С. Н. Голикова ФМБА»РоссияScientific and Clinical Center of Toxicology named after Academician S.N. Golikov of the Federal Medical and Biological AgencyRussian Federation202126082021665-61116Copyright © Ленева И.А., Смирнов В.С., Кудрявцева Т.А., Файзулоев Е.Б., Грачева А.В., Карташова Н.П., Заплутанов В.А., Петленко С.В., 20212021Ленева И.А., Смирнов В.С., Кудрявцева Т.А., Файзулоев Е.Б., Грачева А.В., Карташова Н.П., Заплутанов В.А., Петленко С.В.Leneva I.A., Smirnov V.S., Kudryavtseva T.A., Fayzuloev E.B., Gracheva A.V., Kartashova N.P., Zaplutanov V.A., Petlenko S.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/814

В связи с пандемией COVID-19 мировая фарминдустрия достигла впечатляющих результатов по разработке и внедрению в клиническую практику различных типов вакцин, вызывающих формирование приобретённого иммунитета против коронавируса SARS-CoV-2. Однако на данный момент ни у одной из них нет заявленной стопроцентной гарантии защиты. При заболевании COVID-19 наиболее уязвимыми в отношении возникновения тяжёлых осложнений являются пациенты с сопутствующей патологией. Аэрозольный путь передачи SARS-CoV-2 способствует молниеносному распространению новой коронавирусной инфекции среди людей, находящихся закрытых помещениях с плохой вентиляцией, в условиях большой скученности. В связи с этим крайне актуальной проблемой является поиск лекарственных препаратов, обладающих местной противовирусной активностью, которые, в совокупности с ограничительными мерами и масочным режимом, потенциально могут снизить вероятность заражения коронавирусом. В настоящем экспериментальном исследовании на культуре клеток Vero CCL81 (ATСС) изучена местная противовирусная активность препарата «Тимоген®» спрей в отношении вируса SARS-CoV-2 в сравнении с антисептиком «Мирамистин®» раствор. В результате эксперимента у обоих препаратов в исследуемых концентрациях не было выявлено токсического действия на клетки Vero. В серии опытов местную противовирусную активность против SARS-CoV-2 показал препарат «Тимоген®» спрей при титре вируса 5,2 lg ТЦИД50. Таким образом, препарат «Тимоген®», спрей назальный дозированный, имеет высокий потенциал как лекарственное средство местного применения для профилактики и лечения заболевания COVID-19, что требует дополнительного подтверждения в релевантных клинических исследованиях.

On account of the COVID-19 pandemic, the global pharmaceutical industry has achieved impressive results in the development and introduction of various types of vaccines causing the formation of acquired immunity against the SARS-CoV-2 coronavirus into clinical practice. However, none of them currently show the declared one hundred percent guarantee of protection. In the case of the COVID-19 disease, patients with concomitant pathologies are the most vulnerable to the occurrence of severe complications. The aerosol route of transmission of SARS-CoV-2 contributes to the emergence of outbreaks of the new coronavirus infection in crowded places and closed rooms with poor ventilation. In this regard, an urgent problem is the search for drugs with local antiviral activity, which, together with restrictive measures and mask wearing policy, can potentially reduce the likelihood of contracting coronavirus. In this experimental in vitro study on Vero CCL81 cell culture (ATCC), the local antiviral activity of the drug Thymogen® spray against the SARS-CoV-2 virus was studied in comparison with the antiseptic Miramistin® solution. As a result of the experiment, no toxic effects on Vero cells were detected in the drugs in the studied concentrations. In a series of experiments, Thymogen® spray showed local antiviral activity against SARS-CoV-2 when the virus titer was 5,2 lg TCID50. Therefore, the drug Thymogen® dosed nasal spray has high potential as a topical drug for prevention and treatment of COVID-19 disease, which requires additional confirmation in relevant clinical studies.

Тимогенспрейкоронавирусантивирусная активностьVeroSARS-CoV-2COVID-19in vitroThymogenspraycoronavirusantiviral activityVeroSARS-CoV-2COVID-19in vitroReferencesLepelletier D., Grandbastien B., Romano-Bertrand S., Aho S., Chindiac C., Gehano J-F. et al. What face mask for what use in the context of the COVID-19 pandemic? The French guidelines. J Hosp Infect. 2020 Jul; 105 (3): 414–418. doi: 10.1016/j.jhin.2020.04.036.Lepelletier D., Grandbastien B., Romano-Bertrand S., Aho S., Chindiac C., Gehano J-F. et al. What face mask for what use in the context of the COVID-19 pandemic? The French guidelines. J Hosp Infect. 2020 Jul; 105 (3): 414–418. doi: 10.1016/j.jhin.2020.04.036.Samet J. M., Prather K., Benjamin G., Lakdawala S., Lowe J-M., Reingold A. et al. Airborne Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): What We Know. Clin Infect Dis. 2021. ciab039. Published: 18 January 2021 https://doi.org/10.1093/cid/ciab039.Samet J. M., Prather K., Benjamin G., Lakdawala S., Lowe J-M., Reingold A. et al. Airborne Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): What We Know. Clin Infect Dis. 2021. ciab039. Published: 18 January 2021 https://doi.org/10.1093/cid/ciab039.van Doremalen N., Bushmaker T., Morris D.H., Holbrook M. G., Gamble A., Willamson B.N. et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1 // N Engl J Med. 2020; 382: 1564-7. doi: 10.1056/NEJMc2004973.van Doremalen N., Bushmaker T., Morris D.H., Holbrook M. G., Gamble A., Willamson B.N. et al. Aerosol and surface stability of SARS-CoV-2 as compared with SARS-CoV-1 // N Engl J Med. 2020; 382: 1564-7. doi: 10.1056/NEJMc2004973.Jarvis M.C. Aerosol Transmission of SARS-CoV-2: Physical Principles and Implications // Front Public Health. 2020; 8: 590041 doi: 10.3389/fpubh.2020.590041.Jarvis M.C. Aerosol Transmission of SARS-CoV-2: Physical Principles and Implications // Front Public Health. 2020; 8: 590041 doi: 10.3389/fpubh.2020.590041.https://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novelhttps://www.who.int/ru/emergencies/diseases/novelJoffe A.R. COVID-19: Rethinking the Lockdown Groupthink. Front. Public Health. 2021. February 26. doi: 0.3389/fpubh.2021.625778.Joffe A.R. COVID-19: Rethinking the Lockdown Groupthink. Front. Public Health. 2021. February 26. doi: 0.3389/fpubh.2021.625778.Maclntyre C.R., Ananda-Rajan M.R. Scientific evidence supports aerosol transmission of SARS-COV-2. Antimicrob Resist Infect Control. 2020; 9: 202.Maclntyre C.R., Ananda-Rajan M.R. Scientific evidence supports aerosol transmission of SARS-COV-2. Antimicrob Resist Infect Control. 2020; 9: 202.de Vries R. D., Schmitz K.S., Bovier F.T., Predella C., Khao J., Noak D., et al. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARSCoV-2 transmission in ferrets. Science. 26 Mar 2021; 371 (6536): 1379–1382. doi: 10.1126/science.abf4896.de Vries R. D., Schmitz K.S., Bovier F.T., Predella C., Khao J., Noak D., et al. Intranasal fusion inhibitory lipopeptide prevents direct-contact SARSCoV-2 transmission in ferrets. Science. 26 Mar 2021; 371 (6536): 1379–1382. doi: 10.1126/science.abf4896.European Centre for Disease Prevention and Control. 2020. Infection prevention and control for COVID-19 in healthcare settings. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/infection-prevention-and-control-covid-19-healthcare-settingsEuropean Centre for Disease Prevention and Control. 2020. Infection prevention and control for COVID-19 in healthcare settings. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/infection-prevention-and-control-covid-19-healthcare-settingsOraby T., Tyshenko M.G., Maldpnado J.C., Vatcheva K., Elsaadny S., Alali W.Q. et al. Modeling the effect of lockdown timing as a COVID-19 control measure in countries with differing social contacts. Scientific Reports. 2021; 11: 3354. doi: 10.1038/s41598-021-82873-2.Oraby T., Tyshenko M.G., Maldpnado J.C., Vatcheva K., Elsaadny S., Alali W.Q. et al. Modeling the effect of lockdown timing as a COVID-19 control measure in countries with differing social contacts. Scientific Reports. 2021; 11: 3354. doi: 10.1038/s41598-021-82873-2.Драпкина О.М., Васильева Л.Э. Спорные вопросы применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов рецепторов ангиотензина у пациентов с COVID-19. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 19 (3): 2580. doi: 10.15829/1728-8800-2020-2580Drapkina O.M., Vasil'eva L.E. Spornye voprosy primeneniya ingibitorov angiotenzin-prevrashchajyushchego fermenta i antagonistov retseptorov angiotenzina u patsientov s COVID-19. Kardiovaskulyarnaya Terapiya i Profilaktika. 2020; 19 (3): 2580. doi: 10.15829/1728-8800-2020-2580. (in Russian)Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Смирнов В.С. Особенности патогенеза и течения COVID-19 у лиц пожилого и старческого возраста. Успехи геронтол. 2020; 33 (6): 1032–1042, doi: 10.34922/AE.2020.33.6.003.Kuznik B.I., Khavinson V.Kh., Smirnov V.S. Osobennosti patogeneza i techeniya COVID-19 u lits pozhilogo i starcheskogo vozrasta. Uspekhi Gerontol. 2020; 33 (6): 1032–1042. doi: 10.34922/AE.2020.33.6.003. (in Russian)Шатунова П.О., Быков А.С., Свитич О.А., Зверев В.В. Ангиотензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020; 97 (4): 339–345. doi: 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6.Shatunova P.O., Bykov A.S., Svitich O.A., Zverev V.V. Angiotenzinprevrashchajyushchij ferment 2. Podkhody k patogeneticheskoj terapii COVID-19. Zhurnal Mikrobiologii, Epidemiologii i Immunobiologii. 2020; 97 (4): 339–345. doi: 10.36233/0372-9311-2020-97-4-6. (in Russian)Laure R.S., Xing E., Kenney A.D., Zhang Y., Tuazon J. A., Li J. et al. Rationally Designed ACE2-Derived Peptides Inhibit SARS-CoV-2 // Bioconjugate Chem. 2021. 32., 1., 215-223Laure R.S., Xing E., Kenney A.D., Zhang Y., Tuazon J. A., Li J. et al. Rationally Designed ACE2-Derived Peptides Inhibit SARS-CoV-2 // Bioconjugate Chem. 2021. 32., 1., 215-223Saha J., Chouhan P. Lockdown and unlock for the COVID-19 pandemic and associated residential mobility in India. Intern J Infect Dis. 2021; 104: 382–389. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.187.Saha J., Chouhan P. Lockdown and unlock for the COVID-19 pandemic and associated residential mobility in India. Intern J Infect Dis. 2021; 104: 382–389. doi: 10.1016/j.ijid.2020.11.187.Тихомирова А.Р., Рулева А.А. Клинико-иммунологическая эффективность отечественного иммунотропного препарата у детей при острых респираторных инфекциях с бронхообструктивным синдромом. Иммунология. 2020; 41: 3: 249–255. doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-2.Tikhomirova A.R., Ruleva A.A. Kliniko-immunologicheskaya effektivnost' otechestvennogo immunotropnogo preparata u detej pri ostrykh respiratornykh infektsiyakh s bronkhoobstruktivnym sindromom. Immunologiya. 2020; 41: 3: 249–255. doi: 10.33029/0206-4952-2020-41-3-2. (in Russian)МУ 3.5.2431 – 08 Изучение и оценка вирулицидной активности дезинфицирующих средств. Размещен: 12 ноября 2015 г.MU 3.5.2431 – 08 Izuchenie i otsenka virulitsidnoj aktivnosti dezinfitsirujyushchikh sredstv. Razmeshchen: 12 noyabrya 2015 g. (in Russian)Крюков А.И., Кунельская В.Я., Ивойлов А.Ю., Шадрин Г.Б., Мачулин А.И., Киричекнко И.М. Клиническая эффективность применения препарата Мирамистин у детей с обострением хронического грибкового аденоидита. Лечебное дело. 2016; 4: 45–50.Krjyukov A.I., Kunel'skaya V.Ya., Ivojlov A.Jyu., Shadrin G.B., Machulin A.I., Kiricheknko I.M. Klinicheskaya effektivnost' primeneniya preparata Miramistin u detej s obostreniem khronicheskogo gribkovogo adenoidita. Lechebnoe delo. 2016; 4: 45–50. (in Russian)Ramakrishnan M.A. Determination of 50% endpoint titer using a simple formula. World J Virol. 2016; 5 (2): 85–86. doi: 10.5501/wjv.v5.i2.85.Ramakrishnan M.A. Determination of 50% endpoint titer using a simple formula. World J Virol. 2016; 5 (2): 85–86. doi: 10.5501/wjv.v5.i2.85.Schütz D., Ruiz-Blanco Y.B., Münch J., Kirchhoff F., Sandez-Garcia E., Muller J.A. et al. Peptide and peptide-based inhibitors of SARS-CoV-2 entry. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 167: 47–65. doi: 10.1016/j.addr.2020.11.007.Schütz D., Ruiz-Blanco Y.B., Münch J., Kirchhoff F., Sandez-Garcia E., Muller J.A. et al. Peptide and peptide-based inhibitors of SARS-CoV-2 entry. Adv Drug Deliv Rev. 2020; 167: 47–65. doi: 10.1016/j.addr.2020.11.007.Khedr S., Deussen A., Kopaliani I., Zatschler B. Effects of tryptophancontaining peptides on angiotensin-converting enzyme activity and vessel tone ex vivo and in vivo. Eur J Nutr. 2016., December 22, 13, doi: 10.1007/s00394-016-1374y.Khedr S., Deussen A., Kopaliani I., Zatschler B. Effects of tryptophancontaining peptides on angiotensin-converting enzyme activity and vessel tone ex vivo and in vivo. Eur J Nutr. 2016., December 22, 13, doi: 10.1007/s00394-016-1374y.Martin M., Hagemann D., Nguenn T.T., Schwarz L., Khedr S., Moskopp M.L. et al. Plasma concentrations and ACE-inhibitory effects of tryptophancontaining peptides from whey protein hydrolysate in healthy volunteers. Eur J Nutr. 2020; 59: 1135–1147. doi: 10.1007/s00394-019-01974-x.Martin M., Hagemann D., Nguenn T.T., Schwarz L., Khedr S., Moskopp M.L. et al. Plasma concentrations and ACE-inhibitory effects of tryptophancontaining peptides from whey protein hydrolysate in healthy volunteers. Eur J Nutr. 2020; 59: 1135–1147. doi: 10.1007/s00394-019-01974-x.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.