antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2021-66-11-12-31-38antibiotics-876Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSФармакокинетический анализ данных терапевтического лекарственного мониторинга меропенема в крови у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянииPharmacokinetic analysis of meropenem therapeutic drug monitoring data (TDM) in critically ill adult patientsБондареваИ. Б.BondarevaI. B.

 Бондарева Ирина Борисовна — д. б. н., профессор кафедры общей и клинической фармакологии 

Москва 

 Irina B. Bondareva — D. Sc. in biology

 Moscow 

ЗыряновС. К.ZyryanovS. K.

  Зырянов Сергей Кенсаринович — д. м. н., профессор, зав.кафедрой общей и клинической фармакологии 

ул. Миклухо-Маклая, 6, РУДН, г. Москва,  117198 

 Sergey K. Zyryanov — D. Sc. in medicine, Professor

6 Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198 

sergey.k.zyryanov@gmail.comЧенкуровМ. С.ChenkurovM. S.

 Ченкуров Михаил Станиславович — аспирант кафедрыобщей и клинической фармакологии

Москва 

 Mikhail S. Chenkurov — PhD student

 Moscow 

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН)РоссияRUDN University (Peoples' Friendship University of Russia)Russian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН); ГБУЗ «Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения города Москвы»РоссияRUDN University (Peoples' Friendship University of Russia); City Clinical Hospital No. 24Russian FederationФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН)РоссияRUDN University (Peoples' Friendship University of Russia)Russian Federation2021150320226611-123138Copyright © ООО «Издательство ОКИ», 20222022ООО «Издательство ОКИ»ООО «Издательство ОКИ»https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/about/submissions#copyrightNoticehttps://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/876

Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, широко используемый в лечении тяжёлых инфекций в ОРИТ. Патофизиологические особенности пациентов, находящихся в критическом состоянии, могут стать причиной таких изменений фармакокинетики меропенема, как повышенный/сниженный почечный клиренс и увеличение объёма распределения препарата. Оценка фармакокинетических (ФК) параметров меропенема была выполнена с помощью программы NPAG из программного обеспечения Pmetrics на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга (измерения пик–спад). Однокамерную линейную модель использовали для анализа данных 36 пациентов в ОРИТ (всего 66 измеренных концентраций меропенема) и для прогноза значений фармакодинамического (ФД) параметра (%T>МПК) для эмпирически назначенных режимов дозирования антибиотика пациентам при различных уровнях минимальной подавляющей концентрации. Оцененные параметры ФК модели меропенема хорошо согласуются с опубликованными в литературе ранее. Выраженная межиндивидуальная вариабельность ФК параметров оценена в пределах от 44,5 до 167%. Разные регрессионные зависимости для клиренса меропенема и клиренса креатинина CLCr (формула Кокрофта–Голта) были получены у пациентов с диапазонами CLCr [1] 7 л/ч против > 7 л/ч: статистически значимая регрессия (n=30, р=0,015) против отсутствия корреляции (n=6, р=0,85), соответственно. Персонализация дозирования меропенема на основе данных ТЛМ и Байесовской адаптивной оптимизации — наиболее оправданный подход для обеспечения адекватного воздействия (экспозиции) препарата у тяжёлых пациентов, особенно у пациентов с повышенными значениями почечного клиренса.

Meropenem is a carbapenem antibiotic widely used in treatment of severe infections in ICU. Critically ill patients’ pathophysiological features may cause changes in the pharmacokinetics of meropenem, such as augmented/impaired renal clearance, as well as an increase in the volume of distribution of the drug. Considerable variability in meropenem concentration for the same dosage regimen, severity of the diseases and the escalating antibiotic resistance support the need for an individualization of the dosing in critically ill patients. Estimation of meropenem pharmacokinetic (PK) parameters was performed using the NPAG (non-parametric adaptive grid) program from the Pmetrics package based on peak-trough TDM data. A one-compartment linear PK model with zero-order input and first-order elimination was used to analyze data of the 36 critically ill patients (66 measured meropenem concentrations totally) and to predict pharmacodynamic (PD) parameter values (%T>MIC) based on the time course of free meropenem concentration for empirically prescribed dosage regimens by MIC level. The estimated PK parameters of the meropenem model were in good agreement with those published in the literature earlier. A great interindividual variability for PK parameters from 44.5% up to 167% was revealed. Different regression lines between meropenem clearance and clearance creatinine (CLCr) were registered in patients with CLCr [1] 7 L/h versus > 7 L/h: statistically significant regression (n=30, p=0.015) versus no correlation (n=6, р=0.85), respectively. Bayesian feedback TDM-based meropenem dose personalization is the most practical approach to ensure adequate drug exposure in critically ill patients, especially in patients with augmented renal clearance.

меропенемфармакокинетическое/фармакодинамическое моделирование: терапевтический лекарственный мониторингmeropenempharmacokinetic/pharmacodynamic modelingtherapeutic drug monitoringReferencesMoon Y.S., Chung K.C., Gill M.A. Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and patients. Clin Infect Dis. 1997; 24 Suppl 2: S249–S255. doi: 10.1093/clinids/24.supplement_2.s249.Moon Y.S., Chung K.C., Gill M.A. Pharmacokinetics of meropenem in animals, healthy volunteers, and patients. Clin Infect Dis. 1997; 24 Suppl 2: S249–S255. doi: 10.1093/clinids/24.supplement_2.s249.Wong G., Briscoe S., McWhinney B. et al. Therapeutic drug monitoring of β-lactam antibiotics in the critically ill: direct measurement of unbound drug concentrations to achieve appropriate drug exposures. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (11): 3087–3094. doi: 10.1093/jac/dky314.Wong G., Briscoe S., McWhinney B. et al. Therapeutic drug monitoring of β-lactam antibiotics in the critically ill: direct measurement of unbound drug concentrations to achieve appropriate drug exposures. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (11): 3087–3094. doi: 10.1093/jac/dky314.Abdul-Aziz M.H., Alffenaar J-W.C., Bassetti М. et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1127–1153. doi: 10.1007/s00134-020-06050-1.Abdul-Aziz M.H., Alffenaar J-W.C., Bassetti М. et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1127–1153. doi: 10.1007/s00134-020-06050-1.Guilhaumou R., Benaboud S., Bennis Y. et al. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société Française d'Anesthésie et Réanimation-SFAR). Critical Care. 2019; 23 (1): 104. doi:10.1186/s13054-019-2378-9.Guilhaumou R., Benaboud S., Bennis Y. et al. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société Française d'Anesthésie et Réanimation-SFAR). Critical Care. 2019; 23 (1): 104. doi:10.1186/s13054-019-2378-9.Roberts J.A, Ulldemolins M., Roberts M.S. et al. Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents. 2010; 36 (4): 332–339. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2010.06.008.Roberts J.A, Ulldemolins M., Roberts M.S. et al. Therapeutic drug monitoring of beta-lactams in critically ill patients: proof of concept. Int J Antimicrob Agents. 2010; 36 (4): 332–339. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2010.06.008.Dhaese S.A.M., Farkas A., Colin P. et al. J Population pharmacokinetics and evaluation of the predictive performance of pharmacokinetic models in critically ill patients receiving continuous infusion meropenem: a comparison of eight pharmacokinetic models. Antimicrob Chemother. 2019; 74 (2): 432–441. doi: 10.1093/jac/dky434.Dhaese S.A.M., Farkas A., Colin P. et al. J Population pharmacokinetics and evaluation of the predictive performance of pharmacokinetic models in critically ill patients receiving continuous infusion meropenem: a comparison of eight pharmacokinetic models. Antimicrob Chemother. 2019; 74 (2): 432–441. doi: 10.1093/jac/dky434.Muller A. E., Huttner B., Huttner A. Therapeutic Drug Monitoring of BetaLactams and Other Antibiotics in the Intensive Care Unit: Which Agents, Which Patients and Which Infections? Drugs. 2018; 78 (4): 439–451. doi: 10.1007/s40265-018-0880-z.Muller A. E., Huttner B., Huttner A. Therapeutic Drug Monitoring of BetaLactams and Other Antibiotics in the Intensive Care Unit: Which Agents, Which Patients and Which Infections? Drugs. 2018; 78 (4): 439–451. doi: 10.1007/s40265-018-0880-z.Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.Tröger U., Drust A., Martens-Lobenhoffer J. et al. Decreased meropenem levels in Intensive Care Unit patients with augmented renal clearance: benefit of therapeutic drug monitoring. Int J Antimicrob Agents. 2012; 40 (4): 370–372. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.05.010.Tröger U., Drust A., Martens-Lobenhoffer J. et al. Decreased meropenem levels in Intensive Care Unit patients with augmented renal clearance: benefit of therapeutic drug monitoring. Int J Antimicrob Agents. 2012; 40 (4): 370–372. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2012.05.010.Казанова А.М., Степанова Е.С., Макаренкова Л.М. и др. Разработка и валидация методики количественного определения меропенема в плазме крови для терапевтического лекарственного мониторинга. Химико-фармацевтический журнал. 2020; 54 (4): 56–60. doi:10.30906/0023-1134-2020-54-4-56-60.Kazanova A.M., Stepanova E.S., Makarenkova L.M. i dr. Razrabotka i validatsiya metodiki kolichestvennogo opredeleniya meropenema v plazme krovi dlya terapevticheskogo lekarstvennogo monitoringa. Khimiko-farmatsevticheskij zhurnal. 2020; 54 (4): 56–60. doi: 10.30906/0023-1134-2020-54-4-56-60. (in Russian)]Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.Taccone F. S., Laterre P. F., Dugernier T. et al. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock. Crit Care. 2010; 4 (4): R126. doi: 10.1186/cc9091.Gonçalves-Pereira J., Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Critical Care. 2011; 15 (5): R206. doi: 10.1186/cc10441.Gonçalves-Pereira J., Póvoa P. Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of β-lactams. Critical Care. 2011; 15 (5): R206. doi: 10.1186/cc10441.Roehr A.C., Frey O.R., Köberer A. et al. ECCMID eLibrary, EV0080. 2015.Roehr A.C., Frey O.R., Köberer A. et al. ECCMID eLibrary, EV0080. 2015.Wong G., Farkas A., Sussman R. et al. Comparison of the accuracy and precision of pharmacokinetic equations to predict free meropenem concentrations in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 59 (3): 1411–1417. doi: 10.1128/AAC.04001-14.Wong G., Farkas A., Sussman R. et al. Comparison of the accuracy and precision of pharmacokinetic equations to predict free meropenem concentrations in critically ill patients. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 59 (3): 1411–1417. doi: 10.1128/AAC.04001-14.Tamatsukuri T., Ohbayashi M., Kohyama N. et al. The exploration of population pharmacokinetic model for meropenem in augmented renal clearance and investigation of optimum setting of dose. J Infect Chemother. 2018; 24 (10): 834–840. doi: 10.1016/j.jiac.2018.07.007.Tamatsukuri T., Ohbayashi M., Kohyama N. et al. The exploration of population pharmacokinetic model for meropenem in augmented renal clearance and investigation of optimum setting of dose. J Infect Chemother. 2018; 24 (10): 834–840. doi: 10.1016/j.jiac.2018.07.007.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.