antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»antibiotics-89Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL PAPERSНовые антимикробные вещества - гибридные производные малеимидов и трииндолилметанов: синтез и биологическая активностьSynthesis and Biological Activity of New Antimicrobial Agents - Hybrid Derivatives of Maleimides and TriindolylmethanesЛавреновС. Н.LavrenovS. N.noemail@neicon.ruСимоновА. Ю.SimonovA. Yu.noemail@neicon.ruПановА. А.PanovA. A.noemail@neicon.ruЛакатошС. А.LakatoshS. A.noemail@neicon.ruИсаковаЕ. Б.IsakovaE. B.noemail@neicon.ruЦвигунЕ. А.TsvigunE. A.noemail@neicon.ruБычковаО. П.BychkovaO. P.noemail@neicon.ruТатарскийВ. В.TatarskiyV. V.noemail@neicon.ruИвановаЕ. С.IvanovaE. S.noemail@neicon.ruМирчинкЕ. П.MirchinkE. P.noemail@neicon.ruКоролевА. М.KorolevA. M.noemail@neicon.ruТренинА. С.TreninA. S'.as-trenin@mail.ruНИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г. Ф. ГаузеРоссияGause Institute of New AntibioticsRussian FederationНациональный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава РоссииРоссияN. N. Blokhin National Medical Recearch Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation201806052020637-8410Copyright © Лавренов С.Н., Симонов А.Ю., Панов А.А., Лакатош С.А., Исакова Е.Б., Цвигун Е.А., Бычкова О.П., Татарский В.В., Иванова Е.С., Мирчинк Е.П., Королев А.М., Тренин А.С., 20202020Лавренов С.Н., Симонов А.Ю., Панов А.А., Лакатош С.А., Исакова Е.Б., Цвигун Е.А., Бычкова О.П., Татарский В.В., Иванова Е.С., Мирчинк Е.П., Королев А.М., Тренин А.С.Lavrenov S.N., Simonov A.Y., Panov A.A., Lakatosh S.A., Isakova E.B., Tsvigun E.A., Bychkova O.P., Tatarskiy V.V., Ivanova E.S., Mirchink E.P., Korolev A.M., Trenin A.S.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/89

Разработаны методы синтеза гибридных молекул, сочетающих в себе как структуру высокоактивных антимикробных соединений - трис(1-алкилиндол-3-ил)метилиев, так и 3-(индол-1-ил)малеимвдов, ранее проявивших активность на некоторые протеинкиназы. Основная цель исследования состояла в изучении влияния заместителей на активность соединений в отношении различных тест-микроорганизмов, а также на их токсичность в отношении клеток человека. Благодаря введению фрагмента малеимида, например, в некоторых случаях удалось снизить цитотоксичность практически в 40 раз по сравнению с исходным прототипом. При этом антимикробная активность нового вещества осталась примерно на том же уровне.

Methods for the synthesis of hybrid molecules that combine the structure of a highly active antimicrobial compounds - tris(1-alkylindol-3-yl)methylium as well as 3-(indol-1-yl)maleimides that previously showed activity against some protein kinases have been developed. The main purpose of this study was to investigate the influence of substituents on the activity of compounds against different test microorganisms, as well as their toxicity on human cells. For example, with the introduction of a fragment of maleimide, it was possible to reduce cytotoxicity by almost 40 times compared to the original prototype in some cases. At the same time, antimicrobial activity of the new substance remained approximately at the same level.

гибридные антибиотикипроизводные трииндолилметанамалеимидыхимический синтезантибактериальная и антифунгальная активность in vitroсвязь структура - биологическая активностьhybrid antibioticstriindolylmethane derivativesmaleimideschemical synthesisantibacterial and antifungal activity in vitrorelations between structure and biological activityReferencesShallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 11: 2883-2885.Shallcross L.J., Davies S.C. The World Health Assembly resolution on antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 11: 2883-2885.Arias C.A., Murray M.D. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century - a clinical super-challenge. New England J Med 2009;360: 5: 439-443.Arias C.A., Murray M.D. Antibiotic-resistant bugs in the 21st century - a clinical super-challenge. New England J Med 2009;360: 5: 439-443.MacKenzie F.M., Struelens M.J., Towner K.J., Gould I.M. Report of the Consensus Conference on Antibiotic Resistance; Prevention and Control (ARPAC). Clin Microbiol Infect 2005; 11: 11: 938-954.MacKenzie F.M., Struelens M.J., Towner K.J., Gould I.M. Report of the Consensus Conference on Antibiotic Resistance; Prevention and Control (ARPAC). Clin Microbiol Infect 2005; 11: 11: 938-954.Тевяшова A.H., Олсуфьева E.H., Преображенская М.Н. Издание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии. - 2015. - Т. 84. -№1. - C. 61-97.Тевяшова A.H., Олсуфьева E.H., Преображенская М.Н. Издание антибиотиков двойного действия как путь поиска новых перспективных лекарственных препаратов. Успехи химии. - 2015. - Т. 84. -№1. - C. 61-97.Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и др. &ли трис(1-алки-линдол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Cерия химическая. - 2010. - Т. 59. - № 12. - C. 2203-2211Степанова E.B., Штиль A.A., Лавренов С.Н. и др. &ли трис(1-алки-линдол-3-ил)метилия - новый класс противоопухолевых соединений. Известия Академии наук. Cерия химическая. - 2010. - Т. 59. - № 12. - C. 2203-2211Тренин A.C., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П. и др. Разработка препаратов на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана с целью преодоления лекарственной устойчивости возбудителей. Антибиотики и химиотер 2017. - Т. 62. - № 1-2. - C. 3-9Тренин A.C., Лавренов С.Н., Мирчинк Е.П. и др. Разработка препаратов на основе трис(1-алкилиндол-3-ил)метана с целью преодоления лекарственной устойчивости возбудителей. Антибиотики и химиотер 2017. - Т. 62. - № 1-2. - C. 3-9Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: Role of N-alkyl substituents. Bioorgan Med Chem 2010; 18: 6905-6913.Lavrenov S.N., Luzikov Y.N., Bykov E.E. et al. Synthesis and cytotoxic potency of novel tris(1-alkylindol-3-yl)methylium salts: Role of N-alkyl substituents. Bioorgan Med Chem 2010; 18: 6905-6913.Лакатош C.A, Тренин AC, Симонов A. Ю. и др. Новые биологически активные соединения в ряду производных 3-(индол-1-ил)-, 3-(N-аминоарил)- и 3-^-тиоарил)малеимида. Антибиотики и химиотер. -2017. - Т. - 62. - № 5-6. - C. 3-11Лакатош C.A, Тренин AC, Симонов A. Ю. и др. Новые биологически активные соединения в ряду производных 3-(индол-1-ил)-, 3-(N-аминоарил)- и 3-^-тиоарил)малеимида. Антибиотики и химиотер. -2017. - Т. - 62. - № 5-6. - C. 3-11Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Cтандартов CШA (NCCLS), 2000Рекомендации Национального Комитета Клинических Лабораторных Cтандартов CШA (NCCLS), 2000CLSI M38-A2. Ed. 2. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standart. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2008.CLSI M38-A2. Ed. 2. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi. Approved standart. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2008.CLSI M27-S3. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2013.CLSI M27-S3. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Clinical and Laboratory Standards Institute. Pensylvania, 2013.Кубанова А.А., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А. и др. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К. 2012. - C. 576-584.Кубанова А.А., Степанова Ж.В., Гуськова Т.А. и др. Методические указания по изучению противогрибковой активности фармакологических веществ. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. / Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К. 2012. - C. 576-584.Mahboobi, S., Eichhorn E., Popp A. et al. 3-Bromo-4-(1H-3-Indolyl)-2,5-Dihydro-1H-2,5-Pyrroledione Derivatives as New Lead Compounds for Antibacterially Active Substances. Eur J Medicinal Chem 2006; 41: 176-191.Mahboobi, S., Eichhorn E., Popp A. et al. 3-Bromo-4-(1H-3-Indolyl)-2,5-Dihydro-1H-2,5-Pyrroledione Derivatives as New Lead Compounds for Antibacterially Active Substances. Eur J Medicinal Chem 2006; 41: 176-191.Cohen P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 4: 309-315.Cohen P. Protein kinases - the major drug targets of the twenty-first century? Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 4: 309-315.Simonov A.Yu., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N, et al. Synthesis of 4-sub-stituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimides and study of their ability to inhibit protein kinase c-a, prevent development of multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity. Russian Chemical Bulletin 2008; 57: 9: 2011-2020.Simonov A.Yu., Lakatosh S.A., Luzikov Yu.N, et al. Synthesis of 4-sub-stituted 3-[3-(dialkylaminomethyl)indol-1-yl]maleimides and study of their ability to inhibit protein kinase c-a, prevent development of multiple drug resistance of tumor cells and cytotoxicity. Russian Chemical Bulletin 2008; 57: 9: 2011-2020.Lakatosh S.A., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 6Hpyrrolo[ 3',4':2,3][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole-8,10(7H,9H)-diones using 3-bromo-4-(indol-1-yl)maleimide scaffold. Organ Biomolec Chem 2003; 1: 826-833.Lakatosh S.A., Luzikov Y.N., Preobrazhenskaya M.N. Synthesis of 6Hpyrrolo[ 3',4':2,3][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indole-8,10(7H,9H)-diones using 3-bromo-4-(indol-1-yl)maleimide scaffold. Organ Biomolec Chem 2003; 1: 826-833.Panov A.A., Lavrenov S.N., Simonov A.Y. et al. Hybrid antibiotics based on protein kinase inhibitors with some antimicrobial agents: synthesis and biological properties. The Fourth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» Moscow, Russia, 24-28 April 2017, V.1. P.187.Panov A.A., Lavrenov S.N., Simonov A.Y. et al. Hybrid antibiotics based on protein kinase inhibitors with some antimicrobial agents: synthesis and biological properties. The Fourth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» Moscow, Russia, 24-28 April 2017, V.1. P.187.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.