antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2022-67-3-4-23-28antibiotics-909Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИExperimental ResearchАктивность биапенема в отношении меропенем-устойчивых Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosaBiapenem Activity Against Meropenem-Resistant Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosahttps://orcid.org/0000-0003-2326-7413ГординаЕ. М.GordinaE. M.

 Гордина Екатерина Михайловна — к. м. н., старший научный сотрудник отделения профилактики и лечения раневой инфекции

Researcher ID: ABC-4794-2021. eLIBRARYSPIN-код: 9647-8565. Scopus Author ID: 57045942000 

 ул. Академика Байкова, д. 8, 32,  г. Санкт-Петербург, 195427

 Ekaterina M. Gordina — Ph. D. in medicine

ResearcherID: ABC-4794-2021. eLIBRARY SPIN-код:9647-8565. Scopus Author ID: 57045942000 

8–32 Akademika Baikova st., St. Petersburg, 195427 

emgordina@win.rniito.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2083-2424БожковаС. А.BozhkovaS. A.

 Божкова Светлана Анатольевна — д. м. н., заведующаянаучным отделением профилактики и лечения раневойинфекции и отделением клинической фармакологии,профессор кафедры травматологии и ортопедии

Researcher ID: L-4594-2014. eLIBRARY SPIN-код: 3086-3694. Scopus Author ID: 55531713700 

ул. Академика Байкова, д. 8, 32,  г. Санкт-Петербург, 195427

 Svetlana A. Bozhkova — D. Sc. in medicine

ResearcherID: L-4594-2014. eLIBRARY SPIN-код: 3086-3694. Scopus Author ID: 55531713700 

8–32 Akademika Baikova st., St. Petersburg, 195427 

https://orcid.org/0000-0001-5009-3143ШабановаВ. В.ShabanovaV. V.

 Шабанова Валентина Владимировна — врач-бактериолог

 eLIBRARY SPIN-код: 1442-8136. 

ул. Академика Байкова, д. 8, 32,  г. Санкт-Петербург, 195427

 Valentina V. Shabanova — bacteriologist

eLIBRARY SPIN-код: 1442-8136 

 8–32 Akademika Baikova st., St. Petersburg, 195427 

ФГБУ «Национальный исследовательский центр травматологии и ортопедии им. Р. Р. Вредена»РоссияVreden National Medical Research Center of Traumatology and OrthopedicsRussian Federation202205082022673-42328Copyright © Гордина Е.М., Божкова С.А., Шабанова В.В., 20222022Гордина Е.М., Божкова С.А., Шабанова В.В.Gordina E.M., Bozhkova S.A., Shabanova V.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/909

В настоящее время растёт разнообразие устойчивых штаммов с определённым набором механизмов резистентности, увеличивается частота их распространения. Одним из вариантов поиска оптимальных путей лечения тяжёлой инфекции, в том числе ортопедической, вызванной Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, является применение новых препаратов с возможной активностью в отношении резистентных штаммов.

Цель — сравнительная оценка антибактериальной активности биапенема в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa.

Материал и методы

Материал и методы. В исследование включены 14 изолятов K.pneumoniae и 18 — P.aeruginosa, устойчивых к меропенему. Определение чувствительности к биапенему и меропенему проводили путём определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для каждого микроорганизма методом серийных разведений в соответствии с ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010. Наличие генов карбапенемаз (MBL: VIM-, IMP- и NDM-типов; OXA-48; KPC) определяли методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты

Результаты. Максимальное значение МПК меропенема регистрировали у штамма K.pneumoniae, продуцирующего карбапенемазы NDM и OXA-48 — 512 мг/л, при этом МПК данного изолята для биапенема составила 256 мг/л. МПК50 меропенема — 16 мг/л, в тоже время данный показатель для биапенема был в 4 раза ниже. МПК90 P.aeruginosa для меропенема — 512 мг/л, биапенема — 256 мг/л. Среди всех устойчивых к меропенему штаммов, включённых в исследование, 28,6% изолятов K.pneumoniae и 22,2% – P.aeruginosa продемонстрировали чувствительность к биапенему, остальные были устойчивы к данному препарату либо чувствительны при увеличенной экспозиции.

Заключение

Заключение. Сравнительный анализ антибактериальной активности биапенама в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa показал, что МПК50/90 биапенема в несколько раз меньше, чем у меропенема. Для 25% изученных устойчивых к меропенему изолятов (4 — K.pneumoniae и 4 — P.aeruginosa) регистрировали наличие чувствительности к данному препарату, еще 34,8% (6 — K.pneumoniae и 5 — P.aeruginosa) штаммов были чувствительны при увеличенной экспозиции, что расширяет возможность применения препарата в лечении профильных пациентов.

Currently, the diversity of resistant strains with a certain set of resistance mechanisms is growing, and the frequency of their distribution is increasing. One of the options for finding optimal ways to treat severe infections, including orthopedic infections caused by Klebsiella pneumoniae and Pseudomonas aeruginosa, is the use of new drugs with possible activity against resistant strains.The aim of the study is comparative evaluation of biapenem antibacterial activity against meropenem-resistant K.pneumoniae and P.aeruginosa.Materials and Methods. A total of 14 K.pneumoniae and 18 P.aeruginosa isolates were included in the study. The determination of sensitivity to biapenem and meropenem was carried out via determining the minimum inhibitory concentrations (MIC) for each microorganism by the method of serial dilutions in accordance with ISO 20776-1-2010. Carbapenemases genes (MBL:VIM-, IMP- and NDM-types; OXA-48; KPC) were detected by commercially available real-time PCR.Results. The highest MIC value of meropenem was registered in the carbapenemase-producing K.pneumoniae strain (NDM and OXA-48) and amounted to 512 mg/l, while the MIC value of biapenem in this isolate was 256 mg/l. The MIC50 of meropenem was determined to be 16 mg/l, while in case of biapenem it was 4 mg/l. MIC90 of meropenem against P.aeruginosa was 512 mg/l, of biapenem — 256 mg/l. Among all meropenem-resistant strains included in this study, 28.6% K.pneumoniae and 22.2% P.aeruginosa isolates showed sensitivity to biapenem, the rest were resistant to this drug or sensitive at increased exposure.Conclusion. Comparative analysis of the antibacterial activity against meropenem-resistant K.pneumoniae and P.aeruginosa showed that MIC50/90 of biapenem is several times lower than that of meropenem. Sensitivity to this drug was recorded in 25% of the studied isolates resistant to meropenem (4 — K.pneumoniae and 4 — P.aeruginosa), which increases the possibility of using this drug in the treatment of patients with orthopedic infections.

биапенеммеропенемKlebsiella pneumoniaPseudomonas aeruginosabiapenemmeropenemKlebsiella pneumoniaPseudomonas aeruginosaReferencesGordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the postantibiotic era. Clin Microbiol Rev. 2019; 32 (2): e00066-18. doi: 10.1128/CMR.00066-18.Gordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the postantibiotic era. Clin Microbiol Rev. 2019; 32 (2): e00066-18. doi: 10.1128/CMR.00066-18.Adar A., Zayyad H., Azrad M., Libai K., Aharon I., Nitzan O., Peretz A. Clinical and demographic characteristics of patients with a new diagnosis of carriage or clinical infection with carbapenemase-producing Enterobacterales: a retrospective study. Front Public Health. 2021; 9: 616793. doi: 10.3389/fpubh.2021.616793.Adar A., Zayyad H., Azrad M., Libai K., Aharon I., Nitzan O., Peretz A. Clinical and demographic characteristics of patients with a new diagnosis of carriage or clinical infection with carbapenemase-producing Enterobacterales: a retrospective study. Front Public Health. 2021; 9: 616793. doi: 10.3389/fpubh.2021.616793.Божкова С.А., Гордина Е.М., Шнейдер О.В., Рукина А.Н., Шабанова В.В. Резистентность продуцирующих карбапенемазы штаммов Klebsiella pneumoniae, выделенных от пациентов с ортопедической инфекцией. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2020; 22 (1): 47–52. doi: 10.36488/cmac.2020.1.47-52.Bozhkova S.A., Gordina E.M., Shnejder O.V., Rukina A.N., Shabanova V.V. Rezistentnost' produtsirujyushchikh karbapenemazy shtammov Klebsiella pneumoniae, vydelennykh ot patsientov s ortopedicheskoj infektsiej. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya. 2020; 22 (1): 47–52. doi: 10.36488/cmac.2020.1.47-52. (in Russian)]Lasko M.J., Nicolau D.P. Carbapenem-resistant enterobacterales: considerations for treatment in the era of new antimicrobials and evolving enzymology. Curr Infect Dis Rep. 2020; 22: 6. doi: 10.1007/s11908-020-0716-3.Lasko M.J., Nicolau D.P. Carbapenem-resistant enterobacterales: considerations for treatment in the era of new antimicrobials and evolving enzymology. Curr Infect Dis Rep. 2020; 22: 6. doi: 10.1007/s11908-020-0716-3.Richter S.S., Marchaim D. Screening for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: who, when, and how? Virulence. 2017; 8: 417–426. doi: 10.1080/21505594.2016.1255381.Richter S.S., Marchaim D. Screening for carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: who, when, and how? Virulence. 2017; 8: 417–426. doi: 10.1080/21505594.2016.1255381.Johnson A., McEntee L., Farrington N., Kolamunnage-Dona R., Franzoni S., Vezzelli A., Massimiliano M., Knechtle P., Belley A., Dane A., Drusano G., Das S., Hope W. Pharmacodynamics of cefepime combined with the novel extended-spectrum-β-lactamase (ESBL) inhibitor enmetazobactam for murine pneumonia caused by ESBL-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (6): e00180–20. doi: 10.1128/AAC.00180-20.Johnson A., McEntee L., Farrington N., Kolamunnage-Dona R., Franzoni S., Vezzelli A., Massimiliano M., Knechtle P., Belley A., Dane A., Drusano G., Das S., Hope W. Pharmacodynamics of cefepime combined with the novel extended-spectrum-β-lactamase (ESBL) inhibitor enmetazobactam for murine pneumonia caused by ESBL-producing Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64 (6): e00180–20. doi: 10.1128/AAC.00180-20.Wang L., Di Luca М., Tkhilaishvili T.,Trampuz А., Gonzalez Moreno М. Synergistic activity of fosfomycin, ciprofloxacin, and gentamicin against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Front Microbiol. 2019; 10: 2522. doi:10.3389/fmicb.2019.02522.Wang L., Di Luca М., Tkhilaishvili T.,Trampuz А., Gonzalez Moreno М. Synergistic activity of fosfomycin, ciprofloxacin, and gentamicin against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Front Microbiol. 2019; 10: 2522. doi:10.3389/fmicb.2019.02522.Божкова С.А., Касимова А.Р., Тихилов Р.М., Полякова Е.М., Рукина А.Н., Шабанова В.В., Ливенцов В.Н. Неблагоприятные тенденции в этиологии ортопедической инфекции: результаты 6-летнего мониторинга структуры и резистентности ведущих возбудителей. Травматология и ортопедия России. 2018; 24 (4): 20–31. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31.Bozhkova S.A., Kasimova A.R.,Tikhilov R.M., Polyakova E.M., Rukina A.N., Shabanova V.V. et al. Adverse Trends in the etiology of orthopedic infection: results of 6-year monitoring of the structure and resistance of leading pathogens. Traumatology and Orthopedics of Russia. 2018; 24 (4): 20–31. doi: 10.21823/2311-2905-2018-24-4-20-31. (in Russian)]Анганова Е.В., Ветохина А.В., Распопина Л.А., Кичигина Е.Л., Савилов Е.Д. Состояние антибиотикорезистенонсти Klebsiella pneumoniae. Микробиология. 2017; 5: 70–77.Anganova E.V., Vetokhina A.V., Raspopina L.A., Kichigina E.L., Savilov E.D. State of antibiotics resistance of Klebsiella pneumoniae. Microbiology. 2017; 5: 70–77. (in Russian)]Сухорукова М.В., Эйдельштейн М.В., Иванчик Н.В., Склеенова Е.Ю., Шайдуллина Э.Р., Азизов И.С. и соавт. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Enterobacterales в стационарах России:результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «МАРАФОН 2015–2016». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (2): 147–159. doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159.Sukhorukova M.V., Edelstein M.V., Ivanchik N.V., Skleenova E.Y., Shajdullina E.R., Azizov I.S. et al. Antimicrobial resistance of nosocomial Enterobacterales isolates in Russia: results of multicenter epidemiological study «MARATHON 2015–2016». Clinical Microbiology and Antimicrobial chemotherapy. 2019; 21 (2): 147–159. doi: 10.36488/cmac.2019.2.147-159. (in Russian)]Lee W., Baek M.C., Kim K.M., Bae J.S. Biapenem as a novel insight into drug repositioning against particulate matter-induced lung injury. Int J Mol Sci. 2020. 21; 21 (4): 1462. doi: 10.3390/ijms21041462.Lee W., Baek M.C., Kim K.M., Bae J.S. Biapenem as a novel insight into drug repositioning against particulate matter-induced lung injury. Int J Mol Sci. 2020. 21; 21 (4): 1462. doi: 10.3390/ijms21041462.The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.Version 11.0, 2021. URL: http://www.eucast.org.The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters.Version 11.0, 2021. URL: http://www.eucast.org.Sheu C.C., Chang Y.T., Lin S.Y., Chen Y.H., Hsueh P.R. Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an update on therapeutic options. Front Microbiol. 2019; 10: 80. doi: 10.3389/fmicb.2019.00080.Sheu C.C., Chang Y.T., Lin S.Y., Chen Y.H., Hsueh P.R. Infections caused by carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: an update on therapeutic options. Front Microbiol. 2019; 10: 80. doi: 10.3389/fmicb.2019.00080.Raymond N.J., Bremner D.A. The in-vitro activity of biapanem against 964 clinical isolates of aerobic bacteria. J Antimicrob Chemother. 1995; 35 (5): 681–686. doi: 10.1093/jac/35.5.681.Raymond N.J., Bremner D.A. The in-vitro activity of biapanem against 964 clinical isolates of aerobic bacteria. J Antimicrob Chemother. 1995; 35 (5): 681–686. doi: 10.1093/jac/35.5.681.Malanoski G.J., Collins L., Wennersten C., Moellering R.C. Jr., Eliopoulos G.M. In vitro activity of biapenem against clinical isolates of gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37 (9): 2009–2016. doi: 10.1128/AAC.37.9.2009.Malanoski G.J., Collins L., Wennersten C., Moellering R.C. Jr., Eliopoulos G.M. In vitro activity of biapenem against clinical isolates of gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 37 (9): 2009–2016. doi: 10.1128/AAC.37.9.2009.Jia B., Lu P., Huang W., Li C., Huang A., Zhou X., Zhang W., Wu G., Zhang G. A multicenter, randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections. Chemotherapy. 2010; 56 (4): 285–290. doi: 10.1159/000319952.Jia B., Lu P., Huang W., Li C., Huang A., Zhou X., Zhang W., Wu G., Zhang G. A multicenter, randomized controlled clinical study on biapenem and imipenem/cilastatin injection in the treatment of respiratory and urinary tract infections. Chemotherapy. 2010; 56 (4): 285–290. doi: 10.1159/000319952.Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N., Lobzin Y.V., Shlyapnikov S.A., Sidorenko S.V. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug; 44 (2): 152–155. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.05.004.Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S., Ilina E.N., Lobzin Y.V., Shlyapnikov S.A., Sidorenko S.V. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2014 Aug; 44 (2): 152–155. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2014.05.004.Козлов Р.С., Азизов И.С., Дехнич А.В., Иванчик Н.В., Кузьменков А.Ю., Мартинович А.А., Микотина А.В., Сухорукова М.В., Трушин И.В., Эйдельштейн М.В. In vitro чувствительность к биапенему и другим карбапенемам клинических изолятов Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и представителей порядка Enterobacterales, выделенных у госпитализированных пациентов в различных регионах России. Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. 2021; 23 (3): 280–291. doi: 10.36488/cmac.2021.3.280-291.Kozlov R.S., Azizov I.S., Dekhnich A.V., Ivanchik N.V., Kuz'menkov A.Jyu., Martinovich A.A., Mikotina A.V., Sukhorukova M.V., Trushin I.V., Ejdel'shtejn M.V. In vitro chuvstvitel'nost' k biapenemu i drugim karbapenemam klinicheskikh izolyatov Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. i predstavitelej poryadka Enterobacterales, vydelennykh u gospitalizirovannykh patsientov v razlichnykh regionakh Rossii. Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antibakterial'naya Khimioterapiya. 2021; 23 (3): 280–291. doi: 10.36488/cmac.2021.3.280-291. (in Russian)]Pei G., Yin W., Zhang Y., Wang T., Mao Y., Sun Y. Efficacy and safety of biapenem in treatment of infectious disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Chemother. 2016; 28 (1): 28–36. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000226.Pei G., Yin W., Zhang Y., Wang T., Mao Y., Sun Y. Efficacy and safety of biapenem in treatment of infectious disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Chemother. 2016; 28 (1): 28–36. doi: 10.1179/1973947814Y.0000000226.Hara K., Baba S., Matsumoto F., Ooishi M., Kawada Y., Arata J., Shinagawa N., Sasaki J., Hayasi K., Sugihara T., Matsuda S. Clinical evaluation of biapenem in various infectious diseases. Jpn J Antibiot. 1999; 52 (11): 629–660.Hara K., Baba S., Matsumoto F., Ooishi M., Kawada Y., Arata J., Shinagawa N., Sasaki J., Hayasi K., Sugihara T., Matsuda S. Clinical evaluation of biapenem in various infectious diseases. Jpn J Antibiot. 1999; 52 (11): 629–660.Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Линькова Н. С., Салль Т. С. Алармин1 (HMGB1) и возрастная патология. Эпигенетические механизмы регуляции. Успехи физиологических наук. 2017; 48 (4): 40–55.Kuznik B. I., Khavinson V. Kh., Lin'kova N. S., Sall' T. S. Alarmin1 (HMGB1) i vozrastnaya patologiya. Epigeneticheskie mekhanizmy regulyatsii. Uspekhi Fiziologicheskikh Nauk. 2017; 48 (4): 40–55. (in Russian)]Kim J., Choo S., Sim H., Baek M.C., Bae J.S. Biapenem reduces sepsis mortality via barrier protective pathways against HMGB1-mediated septic responses. Pharmacol Rep. 2021; 73 (3): 786–795. doi: 10.1007/s43440-020-00212-0.Kim J., Choo S., Sim H., Baek M.C., Bae J.S. Biapenem reduces sepsis mortality via barrier protective pathways against HMGB1-mediated septic responses. Pharmacol Rep. 2021; 73 (3): 786–795. doi: 10.1007/s43440-020-00212-0.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.