antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2022-67-7-8-45-50antibiotics-947Research ArticleКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКАGUIDELINES FOR PRACTITIONERSВлияние носительства полиморфных вариантов CYP3A5*3 и CYP3A4*22 на безопасность терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19The Effect of Carriage of CYP3A5*3 and CYP3A4*22 Polymorphic Variants on the Safety of Remdesivir Therapy in Patients with COVID-19https://orcid.org/0000-0002-1242-0833ТЕМИРБУЛАТОВИ. И.TEMIRBULATOVI. I.

Темирбулатов Ильяс Ильдарович — аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б. Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; врач клинический фармаколог ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О. М. Филатова ДЗМ»

125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Ilyas I. Temirbulatov — Postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow

temirbulatov.ilyas@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7903-2977КРЮКОВА. В.KRYUKOVA. V.

Крюков Александр Валерьевич — к. м. н., доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б. Е. Вотчала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ; заведующий отделением клинической фармакологии, врач клинический фармаколог ГБУЗ «ГКБ № 15 им. О. М. Филатова ДЗМ»

Москва

Alexander V. Kryukov — Ph. D. in medicine, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-9307-4994МИРЗАЕВК. Б.MIRZAEVK. B.

Мирзаев Карин Бадавиевич — д. м. н., проректор по научной работе и инновациям, директор НИИ молекулярной и персонализированной медицины

Москва

Karin B. Mirzaev — Dr. Sc. in medicine,Vice-Rector for Research and Innovation; Director of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3278-5941ДЕНИСЕНКОН. П.DENISENKON. P.

Денисенко Наталья Павловна — к. м. н., заместитель директора НИИ молекулярной и персонализированной медицины, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. академика Б. Е. Вотчала

Москва

Natalia P. Denisenko — Ph. D. in medicine, Deputy Director of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine, Associate Professor of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B. E. Votchal

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-9001-1499АБДУЛЛАЕВШ. П.ABDULLAEVS. P.

Абдуллаев Шерзод Пардабоевич — к. б. н., заведующий отделом предиктивных и прогностических биомаркеров НИИ молекулярной и персонализировнной медицины

Москва

Sherzod P. Abdullaev — Ph. D. in biology, Head of the Department of predictive and prognostic biomarkers of the Research Institute of Molecular and Personalized Medicine

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-4192-654XЖИРЯКОВАА. С.ZHIRYAKOVAA. S.

Жирякова Анна Сергеевна — аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б. Е. Вотчала

Москва

Anna S. Zhiryakova — Postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academican B. E. Votchal

Moscow

ШЕВЧУКЮ. В.SHEVCHUKY. V.

Шевчук Юлия Викторовна — аспирант кафедры клинической фармакологии и терапии им. Б. Е. Вотчала

Москва

Yuliya V. Shevchuk — Postgraduate student of the Department of Clinical Pharmacology and Therapy named after Academician B.E. Votchal

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-3568-5065ВЕЧОРКОВ. И.VECHORKOV. I.

Вечорко Валерий Иванович — д. м. н., главный врач

Москва

Valery I. Vechorko — Dr. Sc. in medicine

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-3010-755XАВЕРКОВО. В.AVERKOVO. V.

Аверков Олег Валерьевич — д. м. н., профессор, заместитель главного врача, руководитель регионального сосудистого центра

Москва

Oleg V. Averkov — Dr. Sc. in medicine

Moscow

https://orcid.org/0000-0002-4496-3680СЫЧЕВД. А.SYCHEVD. A.

Сычёв Дмитрий Алексеевич — д. м. н., профессор, академик РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии им. Б. Е. ВотчалаSPIN-код: 4525-7556

Москва

Dmitry A. Sychev — D. Sc. in medicine, Professor, Academician of the RASSPIN code: 4525-7556

Moscow

ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ; Городская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова ДЗМ 111539РоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional Education; Filatov City Clinical Hospital No. 15Russian FederationФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФРоссияRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationRussian FederationГородская клиническая больница № 15 им. О. М. Филатова ДЗМ 111539РоссияFilatov City Clinical Hospital No. 15Russian Federation202216112022677-84550Copyright © ТЕМИРБУЛАТОВ И.И., КРЮКОВ А.В., МИРЗАЕВ К.Б., ДЕНИСЕНКО Н.П., АБДУЛЛАЕВ Ш.П., ЖИРЯКОВА А.С., ШЕВЧУК Ю.В., ВЕЧОРКО В.И., АВЕРКОВ О.В., СЫЧЕВ Д.А., 20222022ТЕМИРБУЛАТОВ И.И., КРЮКОВ А.В., МИРЗАЕВ К.Б., ДЕНИСЕНКО Н.П., АБДУЛЛАЕВ Ш.П., ЖИРЯКОВА А.С., ШЕВЧУК Ю.В., ВЕЧОРКО В.И., АВЕРКОВ О.В., СЫЧЕВ Д.А.TEMIRBULATOV I.I., KRYUKOV A.V., MIRZAEV K.B., DENISENKO N.P., ABDULLAEV S.P., ZHIRYAKOVA A.S., SHEVCHUK Y.V., VECHORKO V.I., AVERKOV O.V., SYCHEV D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/947

Цель исследования — оценить ассоциации полиморфных вариантов CYP3A5*3 6986 A > G rs776746 и CYP3A4*22 rs35599367 С > T с параметрами безопасности терапии ремдесивиром у пациентов с COVID-19.Материал и методы. В исследование было включено 156 пациентов, госпитализированных в ГКБ№15 ДЗМ с диагнозом COVID-19, получавших ремдесивир в качестве противовирусного препарата. Частота побочных реакций (брадикардии, диспепсические расстройства), а также различные лабораторные параметры (уровни АЛТ, АСТ, креатинина, ферритина, интерлейкина-6 и д-димера) сравнивались между носителями «дикого» и полиморфных вариантов изучаемых генов.Результаты. У носителей полиморфных вариантов CYP3A5*3 (GA+AA) уровень АЛТ после терапии ремдесивиром был выше, чем у носителей дикого варианта (GG). При сравнении уровня интерлейкина-6 после терапии ремдесивиром носители полиморфного варианта CYP3A4*22 (CT) гена имели достоверно больший показатель этого цитокина.Заключение. Выявили ассоциацию носительства полиморфных вариантов CYP3A5*3 с повышением уровня печёночных ферментов. Полиморфные варианты CYP3A4*22 ассоциировались с более высокими уровнями интерлейкина-6. Для оценки возможностей персонализации противовирусной терапии COVID-19 требуются дополнительные фармакогенетические исследования.

The aim of the study was to assess the association of polymorphic variants CYP3A5*3 6986 A>G rs776746 and CYP3A4*22 rs35599367 C>T with the safety parameters of remdesivir therapy in patients with COVID-19.Material and methods. The study included 156 patients admitted to the City Clinical Hospital No. 15 of the Moscow Health Department with COVID-19 diagnosis, who received remdesivir as an antiviral drug. The frequency of adverse reactions (bradycardia, dyspeptic disorders), as well as various laboratory parameters (ALT, AST, creatinine, ferritin, interleukin-6, and d-dimer levels) were compared between the carriers of wild-type and polymorphic variants of the studied genes.Results. Carriers of CYP3A5*3 polymorphic variants (GA+AA) had higher ALT levels after the treatment with remdesivir than carriers of the wild variant (GG). When comparing the level of interleukin-6 after therapy with remdesivir, carriers of the polymorphic variant of the CYP3A4*22 (CT) gene had a significantly higher level of this cytokine.Conclusion. An association between the carriage of polymorphic variants of CYP3A5*3 and an increase in the level of liver enzymes was found. Polymorphic variants of CYP3A4*22 were associated with higher levels of interleukin-6. Additional pharmacogenetic studies are required to assess the possibilities of personalizing antiviral therapy for COVID-19.

полиморфные варианты геновносительствобезопасность терапииремдесивирpolymorphic gene variantscarriagetherapy safetyremdesivirДанная работа выполнена при финансовой поддержке Министерства здравоохранения Российской Федерации в рамках государственного задания «Разработка системы поддержки принятия врачебных решений для прогнозирования нежелательных лекарственных реакций у пациентов с COVID-19 на основе фармакогенетического тестирования» (ЕГИСУ НИОКТР №122021800321-2).ReferencesAgostini M.L., Andres E.L., Sims A.C. et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. MBio. 2018; 9 (2): e00221–18. doi:10.1128/mBio.00221-18.Agostini M.L., Andres E.L., Sims A.C. et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. MBio. 2018; 9 (2): e00221–18. doi:10.1128/mBio.00221-18.Wang M., Cao R., Zhang L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30 (3): 269–271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0Wang M., Cao R., Zhang L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30 (3): 269–271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. Remdesivir for the Treatment of COVID-19 — Final Report. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1813–1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764.Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. Remdesivir for the Treatment of COVID-19 — Final Report. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1813–1826. doi:10.1056/NEJMoa2007764.Goldman J.D., Lye D.C.B., Hui D.S. et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe COVID-19. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1827–1837. doi:10.1056/nejmoa2015301.Goldman J.D., Lye D.C.B., Hui D.S. et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe COVID-19. N Engl J Med. 2020; 383 (19): 1827–1837. doi:10.1056/nejmoa2015301.Безопасность применения ремдесивира и тоцилизумаба при лечении COVID-19. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020; 8 (3): 160–162. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-160-162.Safety of Remdesivir and Tocilizumab in COVID-19 Treatment. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020; 8 (3): 160–162. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-160-162. (in Russian)European Medicnes Agency Summary on Compassionate Use of Remdesivir. [(accessed on 15 March 2021)]; Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-useremdesivir-gilead_en.pdfEuropean Medicnes Agency Summary on Compassionate Use of Remdesivir. [(accessed on 15 March 2021)]; Available online: https://www.ema.europa.eu/en/documents/other/summary-compassionate-useremdesivir-gilead_en.pdfDeb S., Reeves A.A. Simulation of remdesivir disposition and its drug interactions. J Pharm Pharm Sci. 2021; 24: 277–291. doi:10.18433/jpps32011.Deb S., Reeves A.A. Simulation of remdesivir disposition and its drug interactions. J Pharm Pharm Sci. 2021; 24: 277–291. doi:10.18433/jpps32011.Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014; 96 (3): 340–348. doi:10.1038/clpt.2014.129.Werk A.N., Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014; 96 (3): 340–348. doi:10.1038/clpt.2014.129.Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98 (1): 19–24. doi:10.1002/cpt.113.Birdwell K.A., Decker B., Barbarino J.M. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for CYP3A5 genotype and tacrolimus dosing. Clin Pharmacol Ther. 2015; 98 (1): 19–24. doi:10.1002/cpt.113.Moes D.J.A.R., Swen J.J., Den Hartigh J. et al. Effect of CYP3A4*22, CYP3A5*3, and CYP3A combined genotypes on cyclosporine, everolimus, and tacrolimus pharmacokinetics in renal transplantation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014; 3 (2): e100. doi:10.1038/psp.2013.78.Moes D.J.A.R., Swen J.J., Den Hartigh J. et al. Effect of CYP3A4*22, CYP3A5*3, and CYP3A combined genotypes on cyclosporine, everolimus, and tacrolimus pharmacokinetics in renal transplantation. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2014; 3 (2): e100. doi:10.1038/psp.2013.78.Lunde I., Bremer S., Midtvedt K. et al. The influence of CYP3A, PPARA, and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70 (6): 685–693. doi:10.1007/s00228-014-1656-3.Lunde I., Bremer S., Midtvedt K. et al. The influence of CYP3A, PPARA, and POR genetic variants on the pharmacokinetics of tacrolimus and cyclosporine in renal transplant recipients. Eur J Clin Pharmacol. 2014; 70 (6): 685–693. doi:10.1007/s00228-014-1656-3.Kitzmiller J.P, Sullivan D.M, Phelps M.A., Wang D., Sadee W. CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013; 28 (1): 59–63. doi:10.1515/dmdi-2012-0031.Kitzmiller J.P, Sullivan D.M, Phelps M.A., Wang D., Sadee W. CYP3A4/5 combined genotype analysis for predicting statin dose requirement for optimal lipid control. Drug Metabol Drug Interact. 2013; 28 (1): 59–63. doi:10.1515/dmdi-2012-0031.Elens L., Becker M.L., Haufroid V. et al. Novel CYP3A4 intron 6 single nucleotide polymorphism is associated with simvastatin-mediated cholesterol reduction in the Rotterdam Study. Pharmacogenet Genomics. 2011; 21 (12): 861–866. doi:10.1097/FPC.0b013e32834c6edb.Elens L., Becker M.L., Haufroid V. et al. Novel CYP3A4 intron 6 single nucleotide polymorphism is associated with simvastatin-mediated cholesterol reduction in the Rotterdam Study. Pharmacogenet Genomics. 2011; 21 (12): 861–866. doi:10.1097/FPC.0b013e32834c6edb.Moon A.M., Barritt A.S. Elevated Liver Enzymes in Patients with COVID-19: Look, but Not Too Hard. Dig Dis Sci. 2021; 66 (6): 1767–1769. doi:10.1007/s10620-020-06585-9.Moon A.M., Barritt A.S. Elevated Liver Enzymes in Patients with COVID-19: Look, but Not Too Hard. Dig Dis Sci. 2021; 66 (6): 1767–1769. doi:10.1007/s10620-020-06585-9.Kalligeros M., Shehadeh F., Mylona E., Wands J.R., Mylonakis E. Poster Abstracts. Hepatology. 2021; 74 (S1):157–1288. doi:10.1002/hep.32188.Kalligeros M., Shehadeh F., Mylona E., Wands J.R., Mylonakis E. Poster Abstracts. Hepatology. 2021; 74 (S1):157–1288. doi:10.1002/hep.32188.Majidpoor J., Mortezaee K. Interleukin-6 in SARS-CoV-2 induced disease: Interactions and therapeutic applications. Biomed Pharmacother. 2022; 145: 112419. doi:10.1016/J.BIOPHA.2021.112419.Majidpoor J., Mortezaee K. Interleukin-6 in SARS-CoV-2 induced disease: Interactions and therapeutic applications. Biomed Pharmacother. 2022; 145: 112419. doi:10.1016/J.BIOPHA.2021.112419.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.