antibioticsАнтибиотики и ХимиотерапияAntibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy0235-2990ООО «Издательство ОКИ»10.37489/0235-2990-2022-67-11-12-22-28antibiotics-991Research ArticleЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯEXPERIMENTAL STUDIESРазработка метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС) для определения ривастигмина в плазме крови человека в клинических исследованиях сравнительной фармакокинетикиDevelopment of a High-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry (HPLC-MS/MS) Method to Determine the Presence of Rivastigmine in Human Plasma in Clinical Studies of Comparative Pharmacokineticshttps://orcid.org/0000-0003-1265-9673ДоловМ. С.DolovM. S.

Долов Максим Сергеевич.

Ленинские горы, д. 1, Москва, 119991

Scopus Author ID: 57210957022

Maksim S. Dolov.

1 Leninskie gory, Moscow, 119991

Scopus Author ID: 57210957022

dolovmaxim@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1190-8957ФишгойтЛ. А.FishgoitL. A.

Фишгойт Лариса Александровна — кандидат химических наук, доцент, старший научный  сотрудник.

Москва

Scopus Author ID: 6506597447

Larisa A. Fishgoit — Ph. D. in chemistry, Associate  Professor, Senior Researcher, Lomonosov Moscow State University.

Moscow

Scopus Author ID: 6506597447

СоболевП. Д.SobolevP. D.

Соболев Павел Дмитриевич.

Москва

Scopus Author ID: 57210957022

Pavel D. Sobolev.

Moscow.

Scopus Author ID: 57210957022

ТкачЕ. П.TkachE. P.

Ткач Елизавета Петровна.

Москва

Elizaveta P. Tkach.

Moscow

Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова; ООО «Экзактэ Лабс»РоссияLomonosov Moscow State University; Analytical center «Exacte Labs»Russian FederationМосковский Государственный Университет им. М.В. ЛомоносоваРоссияLomonosov Moscow State UniversityRussian FederationООО «Экзактэ Лабс»РоссияAnalytical center «Exacte Labs»Russian FederationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образования МЗ РФРоссияRussian Medical Academy of Continuing Professional Education of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation2022110220236711-122228Copyright © Долов М.С., Фишгойт Л.А., Соболев П.Д., Ткач Е.П., 20232023Долов М.С., Фишгойт Л.А., Соболев П.Д., Ткач Е.П.Dolov M.S., Fishgoit L.A., Sobolev P.D., Tkach E.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/991

Основой проведения исследований биоэквивалентности является определение биодоступности действующего вещества лекарственного  препарата в месте своего действия для установления концентрации лекарственного вещества в биологических жидкостях с помощью чувствительных аналитических методик. Используемая биоаналитическая методика должна обеспечить  получение  надёжных  результатов, поддающихся удовлетворительной интерпретации. Для проведения исследования  биоэквивалентности препаратов ривастигмина нами был разработан в 8 раз более чувствительный метод (по сравнению с данными  в доступной литературе) количественного  определения  вышеуказанного активного  вещества в плазме  крови человека методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Извлечение ривастигмина из плазмы  осуществляется преципитацией белков плазмы  ацетонитрилом. Хроматографическое  разделение ривастигмина и внутреннего стандарта осуществляли  на колонке YMC  Triart С18, 50×2,0 мм, (1,9 µм) в градиентном режиме элюирования со скоростью потока 0,5 мл/мин. В качестве подвижных фаз использовался 0,1% раствор гидроксида аммония  и ацетонитрил.  Нижний предел количественного  определения метода составил 25 пг/мл.

The basis for conducting bioequivalence studies is the determination of the bioavailability of the active substance of the drug at its place of action by establishing the concentration of the drug in biological fluids using sensitive analytical techniques. The bioanalytical technique used should provide reliable results which would lead to satisfactory level of interpretation. To investigate the bioequivalence of rivastigmine preparations, an 8 times more sensitive method (compared to the data in the available literature) for the quantitative determination of rivastigmine in human blood plasma by HPLC-MS/MS was developed. Rivastigmine is extracted from plasma by precipitation of plasma proteins with acetonitrile. Chromatographic separation of rivastigmine and the internal standard was carried out on a YMC  Triart C18. 50×2.0 mm (1.9 µm) column in a gradient elution mode with a flow rate of 0.5 ml/min. A 0.1% solution of ammonium  hydroxide and acetonitrile were used as mobile phases. The lower limit of the quantitative determination of the method was 25 pg/ml.

ривастигминразработка метода ВЭЖХ-МС/МСисследования биоэквивалентностиrivastigminedevelopment of a HPLC-MS/MS methodbioequivalenceReferencesДраницына М.А., Захарова Т.В., Ниязов Р.Р. Свойства процедуры двух односторонних тестов для признания биоэквивалентности лекарственных препаратов. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. 2019; 3: 40–47.Dranitsyna M.A., Zakharova T.V., Niyazov R.R. Svojstva protsedury dvukh odnostoronnikh testov dlya priznaniya bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov. Remedium. Zhurnal o Rossijskom Rynke Lekarstv I Meditsinskoj Tekhniki. 2019; 3: 40–47. (in Russian)Ниязов Р.Р., Рождественский Д.А., Васильев А.Н., Гавришина Е.В., Драницына М.А., Куличев Д.А. Регуляторные аспекты регистрации воспроизведённых и гибридных лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе. Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской техники. 2018; 7–8: 6–19.Niyazov R.R., Rozhdestvenskij D.A., Vasil'ev A.N., Gavrishina E.V., Dranitsyna M.A., Kulichev D.A. Regulyatornye aspekty registratsii vosproizvedennykh i gibridnykh lekarstvennykh preparatov v Evrazijskom ekonomicheskom sojyuze. Remedium. Zhurnal o Rossijskom Rynke Lekarstv I Meditsinskoj Tekhniki. 2018; 7–8: 6–19. (in Russian)Постановление Правительства Российской Федерации от 29.12.2021 № 2544 «О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности».Postanovlenie Pravitel'stva Rossijskoj Federatsii ot 29.12.2021 № 2544 «O vnesenii izmenenij v gosudarstvennujyu programmu Rossijskoj Federatsii «Razvitie farmatsevticheskoj i meditsinskoj promyshlennosti». (in Russian)Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 N 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2020 год».Rasporyazhenie Pravitel'stva RF ot 12.10.2019 N 2406-r «Ob utverzhdenii perechnya zhiznenno neobkhodimykh i vazhnejshikh lekarstvennykh preparatov na 2020 god». (in Russian)Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17 февраля 2022 года N 81н «Об утверждении стандарта медицинской помощи пациентам пожилого и старческого возраста при когнитивных расстройствах (диагностика и лечение)».Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossijskoj Federatsii ot 17 fevralya 2022 goda N 81n «Ob utverzhdenii standarta meditsinskoj pomoshchi patsientam pozhilogo i starcheskogo vozrasta pri kognitivnykh rasstrojstvakh (diagnostika i lechenie)». (in Russian)Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 20 декабря 2012 г. № 1228н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при болезни Альцгеймера».Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossijskoj Federatsii ot 20 dekabrya 2012 g. № 1228n «Ob utverzhdenii standarta spetsializirovannoj meditsinskoj pomoshchi pri bolezni Al'tsgejmera».(in Russian)Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28 декабря 2012 г. № 1621н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при органических, включая симптоматические, психических расстройствах, деменции при других болезнях, классифицированных в других рубриках».Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossijskoj Federatsii ot 28 dekabrya 2012 g. № 1621n «Ob utverzhdenii standarta pervichnoj mediko-sanitarnoj pomoshchi pri organicheskikh, vkljyuchaya simptomaticheskie, psikhicheskikh rasstrojstvakh, dementsii pri drugikh boleznyakh, klassifitsirovannykh v drugikh rubrikakh».(in Russian)Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Экселон, капсулы, Новартис Фарма АГ, Швейцария. Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=55f3d412-750a-4b52-ad33-fc2561306088 (дата обращения 13 ноября 2022 г.).Instruktsiya po meditsinskomu primenenijyu lekarstvennogo preparata Ekselon, kapsuly, Novartis Farma AG, Shvejtsariya. Gosudarstvennyj reestr lekarstvennykh sredstv Rossijskoj Federatsii. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=55f3d412-750a-4b52-ad33-fc2561306088 (data obrashcheniya 13 noyabrya 2022 g.). (in Russian)Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».Reshenie Soveta Evrazijskoj ekonomicheskoj komissii ot 3 noyabrya 2016 g. N 85 «Ob utverzhdenii Pravil provedeniya issledovanij bioekvivalentnosti lekarstvennykh preparatov v ramkakh Evrazijskogo ekonomicheskogo sojyuza». (in Russian)Bhatt J., Subbaiah G., Kambli S. et al. A rapid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for the estimation of rivastigmine in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 2007; 852 (1–2): 115–121. doi: 10.1016/j.jchromb.2007.01.003.Bhatt J., Subbaiah G., Kambli S. et al. A rapid and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) method for the estimation of rivastigmine in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci., 2007; 852 (1–2): 115–121. doi: 10.1016/j.jchromb.2007.01.003.Amini H., Ahmadiani A. High-performance liquid chromatographic determination of rivastigmine in human plasma for application in pharmacokinetic studies. Iran J Pharm Res. 2010; 9 (2): 115–121.Amini H., Ahmadiani A. High-performance liquid chromatographic determination of rivastigmine in human plasma for application in pharmacokinetic studies. Iran J Pharm Res. 2010; 9 (2): 115–121.Физико-химические свойства ривастигмина: https://www.rlsnet.ru/active-substance/rivastigmin-2281 (дата обращения 21.11.22).Fiziko-khimicheskie svojstva rivastigmina: https://www.rlsnet.ru/active-substance/rivastigmin-2281 (data obrashcheniya 21.11.22). (in Russian)Структурная формула ривастигмина: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/77991 (дата обращения 22.11.22).Strukturnaya formula rivastigmina: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/77991 (data obrashcheniya 22.11.22)Структурная формула атазанавира-d5: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/25241200#section=Other-Identifiers (дата обращения 22.11.22).Strukturnaya formula atazanavira-d5: https://pub-chem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/25241200#section=Other-Identifiers (data obrashcheniya 22.11.22)Pommier F., Frigola R. Quantitative determination of rivastigmine and its major metabolite in human plasma by liquid chromatography with atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003; 784 (2): 301–313. doi: 10.1016/s1570-0232(02)00816-4.Pommier F., Frigola R. Quantitative determination of rivastigmine and its major metabolite in human plasma by liquid chromatography with atmospheric pressure chemical ionization tandem mass spectrometry. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003; 784 (2): 301–313. doi: 10.1016/s1570-0232(02)00816-4.Frankfort S. V., Ouwehand M., van Maanen M. J., Rosing H., Tulner L. R., Beijnen J. H. A simple and sensitive assay for the quantitative analysis of rivastigmine and its metabolite NAP 226-90 in human EDTA plasma using coupled liquid chromatography and tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2006; 20 (22): 3330–3336. doi: 10.1002/rcm.2737.Frankfort S. V., Ouwehand M., van Maanen M. J., Rosing H., Tulner L. R., Beijnen J. H. A simple and sensitive assay for the quantitative analysis of rivastigmine and its metabolite NAP 226-90 in human EDTA plasma using coupled liquid chromatography and tandem mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2006; 20 (22): 3330–3336. doi: 10.1002/rcm.2737.Arumugam K., Chamallamudi M. R., Gilibili R. R. et al. Development and validation of a HPLC method for quantification of rivastigmine in rat urine and identification of a novel metabolite in urine by LC-MS/MS. Biomed Chromatogr. 2011 25 (3): 353-361. doi: 10.1002/bmc.1455.Arumugam K., Chamallamudi M. R., Gilibili R. R. et al. Development and validation of a HPLC method for quantification of rivastigmine in rat urine and identification of a novel metabolite in urine by LC-MS/MS. Biomed Chromatogr. 2011 25 (3): 353-361. doi: 10.1002/bmc.1455.Sato Y., Michihara A., Nagatsuka Y., Yamamoto K., Shirakawa M., Katayama H. High performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry for simultaneous determination of rivastigmine and its metabolite in rat plasma. Acta Chromatographica. 2022; 34 (4): 437–443. doi: 10.1556/1326.2021.00989Sato Y., Michihara A., Nagatsuka Y., Yamamoto K., Shirakawa M., Katayama H. High performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry for simultaneous determination of rivastigmine and its metabolite in rat plasma. Acta Chromatographica. 2022; 34 (4): 437–443. doi: 10.1556/1326.2021.00989

The authors declare that there are no conflicts of interest present.