Антибактериальная активность галоген- и нитропроизводных бензимидазола в отношении Bacillus subtilis

Актуальность. Антибиотикорезистентность бактерий является серьёзной проблемой для современной медицины. Вследствие этого поиск новых соединений, обладающих выраженным антибактериальным эффектом, является актуальной задачей фармацевтической химии и смежных с ней наук. Цель. Оценка влияния структуры бензимидазола и его производных на их способность ингибировать рост грамположительных бактерий Bacillus subtilis. Материал и методы. Антибактериальную активность диазагетероциклов оценивали методом серийных разведений в концентрации 0,06–1000 мкг/мл. В процессе исследования была определена минимальная подавляющая концентрация (МПК) производных бензимидазола в отношении B.subtilis BKM B-407. В качестве тестируемых соединений использовали галоген- и нитробензимидазолы, антибактериальный эффект которых сравнивали с антимикробной активностью бензимидазола. Результаты. Установлено противомикробное действие 12 производных бензимидазола. Наиболее выраженный ингибирующий эффект имели 2-трифторметилбензимидазолы, содержащие в фениленовом фрагменте атомы галогенов. Дигалогенпроизводные обладали большей антибактериальной активностью, чем соединения с одним атомом галогена в бензольном кольце. МПК наиболее активного вещества — 5,6-дибром-2-(трифторметил)бензимидазола составила 0,49 мкг/мл, что сопоставимо с действием коммерческого антибиотика тетрациклина. Эритромицин был в два раза менее эффективен по сравнению с данным веществом. Заключение. Полигалогенпроизводные бензимидазола являются перспективными соединениями для разработки новых антибактериальных препаратов в отношении грамположительных бактерий.

1. Brishty S.R., Hossain Md.J., Khandaker M.U., Faruque M.R.I., Osman H., Rahman S.M.A. A comprehensive account on recent progress in pharmacological activities of benzimidazole derivatives. Front Pharmacol. 2021;12: 762807. doi: 10.3389/fphar.2021.762807.

2. Jabłońska-Wawrzycka A., Rogala P., Czerwonka G., Gałczyńska K., Drabik M., Dańczuk M. Ruthenium complexes with 2-pyridin-2-yl-1h-benzimidazole as potential antimicrobial agents: Correlation between chemical properties and anti-biofilm effects. Int J Mol Sci. 2021; 22 (18): 10113. doi: 10.3390/ijms221810113.

3. Sambanthamoorthy K., Gokhale A.A., Lao W., Parashar V., Neiditch M.B., Semmelhack M.F. et al. Identification of a novel benzimidazole that inhibits bacterial biofilm formation in a broad-spectrum manner. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (9): 4369–4378. doi: 10.1128/aac.00583-11.

4. Shrestha L., Kayama S., Sasaki M., Kato F., Hisatsune J., Tsuruda K. et al. Inhibitory effects of antibiofilm compound 1 against Staphylococcus aureus biofilms. Microbiol Immunol. 2016; 60 (3): 148–159. doi: 10.1111/1348-0421.12359.

5. Zha G-F., Preetham H.D., Rangappa S., Sharath Kumar K.S., Girish Y.R.,Rakesh K.P. et al. Benzimidazole analogues as efficient arsenals in war against methicillin-resistance Staphylococcus aureus (MRSA) and its SAR studies. Bioorg Chem. 2021; 115: 105175. doi: 10.1016/j.bioorg.2021.105175.

6. Pennings L.J., Ruth M.M., Wertheim H.F.L., van Ingen J. The Benzimidazole SPR719 shows promising concentration-dependent activity and synergy against nontuberculous mycobacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (4): e02469–20. doi: 10.1128/aac.02469-20.

7. Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. M. Whiteley (ed.). PLoS Pathogens. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.

8. Зайцева Ю.В., Егоров Д.О., Бегунов Р.С., Хлопотинин А.И. Антибактериальная и антибиоплёночная активность полифункциональных производных бензимидазола. Acta biomedica scientifica. 2022; 7 (3): 134–141. doi: https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.3.14.

9. Andrzejewska M., Yépez-Mulia L., Cedillo-Rivera R., Tapia A., Vilpo L., Vilpo J. et al. Synthesis, antiprotozoal and anticancer activity of substituted 2-trifluoromethyland 2-pentafluoroethylbenzimidazoles. Eur J Med Chemi. 2002; 37 (12): 973–978. doi: 10.1016/s0223-5234(02)01421-6.

10. Laudy A.E., Moo-Puc R., Cedillo-Rivera R., Kazimierczuk Z., Orzeszko A. Synthesis and antimicrobial activities of new polyhalogenated benzimidazoles. J Heterocyclic Chem. 2012; 49 (5): 1059–1065. doi: 10.1002/jhet.936.

11. Earl A.M., Losick R., Kolter R. Ecology and genomics of Bacillus subtilis. Trends Microbiol. 2008;16 (6): 269–275. doi: 10.1016/j.tim.2008.03.004.

12. de Boer Sietske A., Diderichsen B. On the safety of Bacillus subtilis and B. amyloliquefaciens: a review. App Microbiol Biotechnol. 1991; 36 (1): 1–4. doi: 10.1007/bf00164689.

13. Moschonas G., Lianou A., Nychas G.E., Panagou E.Z. Spoilage potential of Bacillus subtilis in a neutral-pH dairy dessert. Food Microbiol. 2021; 95: 103715. doi: 10.1016/j.fm.2020.103715.

14. Pavic S., Brett M., Petric N., Lastre D., Smoljanovic M., Atkinson M. et al. An outbreak of food poisoning in a kindergarten caused by milk powder containing toxigenic Bacillus subtilis and Bacillus licheniformis. Archiv für Lebensmittelhygiene. 2005; 56 (1): 20–22.

15. Apetroaie-Constantin C., Mikkola R., Andersson M.A., Teplova V., Suominen I., Johansson T., et al. Bacillus subtilis and B.mojavensisstrains connected to food poisoning produce the heat stable toxin amylosin. J App Microbiol. 2009; 106 (6): 1976–1985. doi: 10.1111/j.1365-2672.2009.04167.x.

16. Zhu T.F., Chen F.F., Li J.C. A strain of pathogenic Bacillus subtilis results in brain damage in ducklings when co-infected with Riemerella anatipestifer. Pol J Vet Sci. 2017; 20 (4): 803–809. doi: 10.1515/pjvs-2017-0101.

17. Gu H., Li M., Sun L. A deep-sea pathogenic Bacillus subtilis isolate employs different strategies to escape the killing of teleost and murine complements. Dev Compa Immunol. 2021; 119: 104037. doi: 10.1016/j.dci.2021.104037.

18. Патент РФ на изобретение № RU 2509149 C1 от 10.03.2014. Иваненко А.А., Самойленко В.А., Пунтус И.Ф., Филонов А.Е. Штамм Bacillus subtilis subsp. subtilis ВКМ В-2711D, обладающий выраженным антагонизмом по отношению к Escherichia coli, Salmonella typhi, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes и резистентностью к стрептомицину и тетрациклину. 2014. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2509149C1/ru. Ссылка активна на: 16.12.2022.

19. Сизенцов А.Н., Блиялкина Д.К., Галактионова Л.В., Сальникова Е.В. Оценка резистентности штаммов Bacillus subtilis в отношении антибактериальных препаратов на примере амоксициллина и цефтриаксона. Аграрная наука. 2022; 1 (7–8): 74–79. doi: https://doi.org/10.32634/0869-8155-2022-361-7-8-74-79.

20. Еникеев Р.Р., Татаринова Н.Ю., Захарчук Л.М. Механизмы устойчивости к клинически значимым антибиотикам штаммов бактерий рода Bacillus, выделенных из образцов, доставленных с международной космической станции. Вестник Московского университета. Серия 16. Биология. 2020; 75 (4): 265–272. https://vestnik-bio-msu.elpub.ru/jour/article/view/937.

21. Nwosu V.C. Antibiotic resistance with particular reference to soil microorganisms. Res Microbiol. 2001; 152 (5): 421–430. doi: 10.1016/s0923-2508(01)01215-3.

22. Донкова Н.В., Донков С.А., Кадетова М.Ю. Изучение устойчивости к антибиотикам бактерий рода Bacillus методом серийных разведений. Вестник Красноярского государственного аграрного университета. 2019; 146 (5): 94–100.

23. Cindrić M., Perić M., Kralj M., Martin-Kleiner I., David-Cordonnier M-H., Paljetak H.Č. et al. Antibacterial and antiproliferative activity of novel 2-benzimidazolyl- and 2-benzothiazolyl-substituted benzo[b]thieno-2-carboxamides. Mol Divers. 2018; 22 (3): 637–646. doi: 10.1007/s11030-018-9822-7.

24. Starkey M., Lepine F., Maura D., Bandyopadhaya A., Lesic B., He J. et al. Identification of anti-virulence compounds that disrupt quorum-sensing regulated acute and persistent pathogenicity. PLoS Pathog. 2014; 10 (8): e1004321. doi: 10.1371/journal.ppat.1004321.

25. Ansari K.F., Lal C. Synthesis, physicochemical properties and antimicrobial activity of some new benzimidazole derivatives. Eur J Med Chem. 2009; 44 (10): 4028–33. doi: 10.1016/j.ejmech.2009.04.037.

26. Yale H.L. The trifluoromethyl group in medical chemistry. J Med Pharm Chem. 1959; 1 (2): 121–133. doi: 10.1021/jm50003a001.

27. Singh I., Al-Wahaibi L.H., Srivastava R., Prasad O., Pathak S.K., Kumar S. et al. DFT study on the electronic properties, spectroscopic profile, and biological activity of 2-Amino-5-trifluoromethyl-1,3,4-thiadiazole with anticancer properties. ACS Omega. 2020; 5 (46): 30073–30087. doi: 10.1021/acsomega.0c04474.