Preview

Антибиотики и Химиотерапия

Расширенный поиск
Том 67, № 3-4 (2022)
Скачать выпуск PDF

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 

4-15 39
Аннотация

Актуальность. Современная тенденция растущей антибиотикорезистентности среди патогенных микроорганизмов остаётся одной из актуальных и значимых проблем человечества. Постоянное распространение резистентных штаммов микроорганизмов требует разработки инновационных методов и поиска лекарственных соединений с высокоэффективным механизмом действия. Одним из подобных мультирезистентных патогенов, трудно поддающихся лечению, является возбудитель туберкулёза Mycobactеrium tuberculоsis.

Цель. Изучить влияние вновь синтезированных производных пиримидина на рост культуры Mycobactеrium tuberculоsis и на структурные изменения клеток.

Материал и методы. В ходе работы для оценки влияния ряда производных пиримидина на рост культуры M.tuberculоsis проводили скрининг 6 образцов 5-(арилметилен) гексагидропиримидин-2,4,6-трионов (ТАГ1 — ТАГ6), 7 образцов 5-гетарилметилиден-2,4,6-трионов (ТАГ7 — ТАГ13) и 2 новых образцов 3-(2-Бензилокси-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он и 3-[2-(1-Нафтил)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3Н)-он под лабораторными шифрами VMA-13-03 и VMA-13-04. В качестве тест-культуры M.tuberculosis использовали штамм H37RV, предоставленный бактериологической лабораторией Областной инфекционной клинической больницы им. А. М. Ничоги. Для приготовления взвеси микобактерий использовали 4-недельную культуру M.tuberculosis, синхронизированную холодом (+4°С) в течение 72 ч. Количество микобактерий в суспензии определяли по стандарту мутности McFarland 0,5. В каждую пробирку ряда последовательных разведений изучаемых веществ, включая контроль, вносили по 0,2 мл рабочей взвеси M.tuberculosis. Исследование проводили в 4 сериях повторных экспериментов. Определяли минимальную бактерицидную концентрацию соединений, при которой не обнаруживалось роста колоний и минимальную подавляющую концентрацию, при которой наблюдалась задержка роста микобактерий на 50% по сравнению с контролем. Из осадка готовили мазки для окрашивания по методу Циля–Нильсена для определения наличия кислотоустойчивых и некислотоустойчивых форм микобактерий, а также для изучения влияния пиримидинов и препарата сравнения на структурные изменения клеток M.tuberculosis.

Результаты. В ходе исследования максимально приближенную антибактериальную активность к препарату сравнения изониазиду по показателю задержки роста микобактерий проявили соединения ТАГ4, ТАГ6 и ТАГ8. Наибольшая бактерицидная активность в отношении M.tuberculosis отмечалась у ТАГ4, ТАГ7 и VMA-13-04. Остальные соединения проявили минимальное ингибирующее влияние на рост M.tuberculosis. Микроскопические исследования показали, что под влиянием ТАГ3, ТАГ4, ТАГ7, ТАГ12, VMA-13-03 и VMA-13-04 основные структурные компоненты клеток M.tuberculosis подвергаются фрагментации и изменению морфологических особенностей по сравнению с клетками микобактерий без воздействия.

Заключение. В результате проведённого исследования установлено, что все изучаемые соединения обладают антимикобактериальной активностью. По характеру ингибирующего воздействия на рост M.tuberculosis соединения под лабораторными шифрами ТАГ1, ТАГ4, ТАГ7 и ТАГ13 были сопоставимы с изониазидом, а производное ТАГ3 даже несколько превосходило действие препарата сравнения. Наименее выраженным противотуберкулёзным действием обладали соединения под лабораторными шифрами VMA-13-03 и VMA-13-04, вещества под лабораторными шифрами ТАГ5, ТАГ6, ТАГ11 и ТАГ12 — меньшей степенью фармакологического эффекта.

16-22 39
Аннотация

Актуальность. Влияние на активность белка множественной лекарственной устойчивости P-гликопротеина (P-gp, ген MDR1) в провоспалительных (М1) макрофагах человека рассматривается в качестве одной из перспективных стратегий повышения эффективности лечения больных туберкулёзом лёгких: активность P-gp является фактором, который может снижать внутриклеточное накопление рифампицина (RIF) — субстрата для P-gp.
Цель работы: выявить влияние терапевтической концентрации RIF на активность P-gp в М1 макрофагах человека. Поставлены задачи: определить уровни экспрессии гена MDR1, белка P-gp и его функциональной активности на разных сроках дифференцировки клеток и при действии RIF.
Материал и методы. В работе использованы следующие клеточные линии: суспензионные клетки промоноцитарной лейкемии ТНР-1 и индуцированные по провоспалительному фенотипу форболовым эфиром макрофаги ТНР-1. Суспензионные клетки миелобластной лейкемии К562/IS-9 с трансфицированным геном MDR1 использовались в качестве группы сравнения. Важным фактором является выбор экспериментальной концентрации RIF: у больных туберкулёзом лёгких средняя концентрация препарата составляет 10 мкг/мл. В работе использованы методы ОТ-ПЦР, иммуноцитохимии, проточной цитометрии.
Результаты и обсуждение. Выявлена индукция экспрессии гена MDR1 в М1-макрофагах при краткосрочном воздействии «терапевтической» концентрации RIF. Этот эффект характерен только для макрофагов ТНР-1, в которых регистрируется значительная функциональная активность P-gp. В клетках, в которых активность P-gp не выявляется (суспензионные клетки ТНР-1), такая индукция не происходит. Это свидетельствует о наличие разных механизмов влияния RIF на MDR1, что может быть использовано для разработки стратегии ингибирования P-gp в макрофагах воспаления.
Заключение. Учитывая ключевую роль макрофагов при туберкулёзе, необходима дальнейшая оценка MDR1/P-gp в операционном материале больных туберкулёзом лёгких, что позволит сделать вывод о необходимости разработки и применения лекарственных стратегий, направленный на блокировку функциональной активности P-gp и выборе более эффективных схем противотуберкулёзной терапии.

23-28 43
Аннотация

В настоящее время растёт разнообразие устойчивых штаммов с определённым набором механизмов резистентности, увеличивается частота их распространения. Одним из вариантов поиска оптимальных путей лечения тяжёлой инфекции, в том числе ортопедической, вызванной Klebsiella pneumoniae и Pseudomonas aeruginosa, является применение новых препаратов с возможной активностью в отношении резистентных штаммов.

Цель — сравнительная оценка антибактериальной активности биапенема в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa.

Материал и методы. В исследование включены 14 изолятов K.pneumoniae и 18 — P.aeruginosa, устойчивых к меропенему. Определение чувствительности к биапенему и меропенему проводили путём определения минимальных подавляющих концентраций (МПК) для каждого микроорганизма методом серийных разведений в соответствии с ГОСТ Р ИСО 20776-1-2010. Наличие генов карбапенемаз (MBL: VIM-, IMP- и NDM-типов; OXA-48; KPC) определяли методом ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Максимальное значение МПК меропенема регистрировали у штамма K.pneumoniae, продуцирующего карбапенемазы NDM и OXA-48 — 512 мг/л, при этом МПК данного изолята для биапенема составила 256 мг/л. МПК50 меропенема — 16 мг/л, в тоже время данный показатель для биапенема был в 4 раза ниже. МПК90 P.aeruginosa для меропенема — 512 мг/л, биапенема — 256 мг/л. Среди всех устойчивых к меропенему штаммов, включённых в исследование, 28,6% изолятов K.pneumoniae и 22,2% – P.aeruginosa продемонстрировали чувствительность к биапенему, остальные были устойчивы к данному препарату либо чувствительны при увеличенной экспозиции.

Заключение. Сравнительный анализ антибактериальной активности биапенама в отношении меропенем-устойчивых K.pneumoniae и P.aeruginosa показал, что МПК50/90 биапенема в несколько раз меньше, чем у меропенема. Для 25% изученных устойчивых к меропенему изолятов (4 — K.pneumoniae и 4 — P.aeruginosa) регистрировали наличие чувствительности к данному препарату, еще 34,8% (6 — K.pneumoniae и 5 — P.aeruginosa) штаммов были чувствительны при увеличенной экспозиции, что расширяет возможность применения препарата в лечении профильных пациентов.

29-35 35
Аннотация

Цель: оценить антибактериальную активность водного и спиртового экстрактов коры Betula pendula (березы повислой) в отношении различных микроорганизмов, вызывающих инфекции мочевыводящих путей.

Материал и методы. Были протестированы водный и этанольный экстракты биологически активных соединений из коры Betula pendula в отношении десяти клинических уропатогенных штаммов (грамположительные бактерии — Kocuria rhizophila 1542, Staphylococcus simulans 5882, Enterococcus avium 1669, Enterococcus faecalis 5960 и Corynebacterium spp. 1638; грамотрицательные бактерии — Enterococcus cloacae, Morganella morganii 6392, Escherichia coli 1449, Seratia mansescens 6441 и Achromobacter xylosoxidans 4892). Staphylococcus aureus ATCC 6538 и Escherichia coli ATCC 25922 использовали как референс-стандарты грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Чувствительность опытных штаммов к антибиотику оценивали диско-диффузионным методом Кирби–Бауэра, в то время как антибактериальную активность полученных экстрактов оценивали с использованием метода диффузии в агар. Также определили минимальную подавляющую концентрацию (МПК) и минимальную бактерицидную концентрацию (МБК) методом серийных разведений.

Результаты. Кора B.pendula содержала 78,85% сухого вещества. Объёмный выход водного (AE) и этанольного экстрактов (EE) составлял 74,66% и 86,66% (об./об.), соответственно, тогда как их массовые выходы составляли 6,59% и 10,65% (мас./мас.). K.rizophilia 1542 и Corynebacterium spp. 1638 были наиболее устойчивыми бактериями с индексом множественной лекарственной устойчивости 0,45. AE и EE были активны в отношении всех тестируемых микроорганизмов. МПК AE варьировала от 8 до 32 мг / мл, тогда как МПК — от 2 до 16 мг / мл.

Заключение. Водный экстракт коры Betula pendula проявляет слабую антимикробную активность, тогда как этанольный экстракт проявляет более выраженную антимикробную активность, но обладает бактериостатическим действием.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И ПРАКТИКА 

36-41 29
Аннотация

Цель исследования — оценка эффективности включения ремаксола в медицинскую реабилитацию пациентов пожилого и старческого возраста с пневмониями, ассоциированными с коронавирусной инфекцией COVID-19 и изменениями показателей ферментативной активности печени.

Материал и методы. Проведено обследование 116 пациентов (56 мужчины и 60 женщин). Всем пациентам на 10–12-й день после выписки из стационара и при наличии 2 отрицательных результатов ПЦР-тестов на SARS-CoV-2 амбулаторно был проведён комплекс медицинской реабилитации, включавший, помимо рекомендованных мероприятий (медикаментозная терапия и лечебная физкультура), вакуумный лабильный массаж по авторской методике и курс гепатопротекторых препаратов. В зависимости от последнего, пациенты были разделены на две группы: I — основная (n=60) — в схеме медикаментозного лечения получили ремаксол: 400 мл, в/в, капельно, курс 10 дней, II — сравнения (n=56) — адеметионин: 400 мл, в/в капельно, на 0,9% физиологическом растворе, курс 10 дней. До реабилитации и по её окончанию проводились пробы Штанге и Генчи, качество жизни оценивалось с помощью опросника SF-36. Лабораторные исследования включали определение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и их соотношения, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутаминтранспептидазы (ГГТ), общего и прямого билирубина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и уровня альбумина и общего белка.

Результаты. Включение в схему медицинской реабилитации пациентов данной группы гепатопротекторов способствует уменьшению цитолитического и холестатического синдромов, более выраженное у пациентов получивших ремаксол: снижение АСТ в 1,5 раза (с 35,4±1,4 до 23,5±0,7 МЕ/л), а АЛТ — в 1,8 раза (с 38,7±1,3 до 21,5±0,4 МЕ/л) и нормализации билирубинового обмена: снижение общего билирубина в 2,1 раза (с 32,1±0,6 до 14,8±0,9 мкмоль/л) и прямого — в 2,5 раза (с 7,1±0,6 до 2,8±0,1 мкмоль/л). На фоне терапии препаратом отмечено выраженное повышение устойчивости к гипоксии (по данным Штанге и Генче), что способствовало улучшению по психофизическим показателям качества жизни пациентов (согласно данным опросника SF-36). Полученные результаты, наряду с безопасностью препарата, позволяют рекомендовать его применение у больных с данной патологией.

42-45 29
Аннотация

В работе проведено исследование 97 детей, перенёсших COVID-19 в период c сентября 2021 г. по январь 2022 г. Обсуждаются симптомы, которые встречаются после перенесённой инфекции COVID-19. Анализ результатов показал, что среди заболевших детей наибольший удельный вес имели пациенты со сниженными когнитивными функциями, повышенным уровнем невротизации, депрессивным состоянием и эмоциональной неустойчивостью. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были заболевания желудочно-кишечного тракта, дыхательной и сердечно-сосудистой системы.

БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

46-52 41
Аннотация

Актуальность. Межлекарственные взаимодействия являются важной проблемой фармакотерапии, способной серьёзно повлиять на профиль безопасности лекарственного препарата. В условиях старения населения, возрастающей частоты полипрагмазии, распространения самолечения возникают нежелательные явления, которые сложно идентифицировать, установить причинно-следственную связь между приёмом определённого лекарственного препарата и возникновением нежелательных явлений и перевести нежелательные явления в нежелательную реакцию. Риск возникновения межлекарственных взаимодействий возрастает при комбинированной терапии, в результате неправильного применении лекарственного препарата (off-label), а также при отсутствии у врача и пациента полной информации о потенциальных межлекарственных взаимодействиях. Одним из способов выявления нежелательной реакции на лекарственный препарат является метод «спонтанных сообщений», когда карты-извещения установленной формы от субъектов обращения лекарственных средств поступают в национальные центры по фармаконадзору, далее в глобальную базу данных Всемирной организации здравоохранения VigiBase.

Цель работы — комплексный анализ соответствия содержания информации, представленной в инструкциях по медицинскому применению антибактериальных препаратов, о потенциальных межлекарственных взаимодействиях с валидированными сигналами из глобальной базы ВОЗ VigiBase.

Материал и методы. В исследовании были использованы информационно-аналитические сравнительные неколичественные, графические, логические методы анализа. Объекты исследования: инструкции по медицинскому применению на международные непатентованные наименования ампициллин, амоксициллин, азитромицин, кларитромицин.

Результаты. Было изучено содержание инструкций по применению о возможных взаимодействиях с другими лекарственными препаратами при их совместном приёме. Далее проведен сравнительный анализ полученных данных о межлекарственном взаимодействии антибиотиков с другими лекарственными препаратами с сигналами о межлекарственных взаимодействиях, прошедшими валидицию VigiBase.

Заключение. Исследование показало, что подробное описание рисков потенциальных межлекарственных взаимодействий в инструкциях по медицинскому применению с целью информированности врачей, пациентов и лиц, осуществляющих уход, способствует предотвращению применения нежелательных комбинаций, тем самым снижает риски возникновения нежелательных реакций при совместном применении лекарственных препаратов. Исследование выявило, что большая часть выявленной информации по безопасному применению лекарственных препаратов в инструкциях по медицинскому применению отсутствует.

ОБЗОРЫ 

53-69 33
Аннотация

Поиск и создание этиотропных препаратов является одной из важнейших задач современной вирусолологии. В настоящем обзоре рассматриваются противовирусные эффекты некоторых природных веществ (сульфатированных полисахаридов и лектинов из морских гидробионтов) по отношению к возбудителям геморрагических лихорадок. Такие соединения могут быть альтернативой синтетическим лекарствам благодаря низкой токсичности, редким побочным эффектам и отсутствию формирования к ним резистентности у вирусов. Кроме сильного противовирусного действия полисахариды и лектины обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими, антиоксидантными и антитоксическими свойствами, что является важным для купирования многочисленных нарушений в организме, обусловленных возбудителями вирусных геморрагических лихорадок. В заключительной части обзора рассматриваются перспективы использования этих соединений как основы для создания новых лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище на их основе.

70-76 34
Аннотация

Актуальность. Вопросы вакцинации против герпесвирусной инфекции по-прежнему важны для ревматологической практики. Данная инфекция часто развивается у пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение, особенно ингибиторами янус-киназ (класс-специфическая нежелательная реакция) и генно-инженерными биологическими препаратами.

Цель обзора — осветить современное состояние вопроса вакцинации против Herpes zoster (HZ).

Материал и методы. Проанализировано 37 печатных работ (4 отечественных, 33 зарубежных), в которых рассмотрены механизмы патогенеза и клинические особенности герпесвирусной инфекции у пациентов с иммунодефицитом, как с иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (ИВРЗ), так и без таковых, частота и разнообразие поствакцинальных реакций, осложнений и обострений течения ИВРЗ.

Результаты. В настоящее время имеет место тенденция к переоценке отношения ревматологического сообщества к вакцинации против HZ, в том числе живой вакциной. Данные литературы позволяют выразить оптимизм в отношении эффективной профилактики опоясывающего лишая у больных, которым планируется назначение, в первую очередь, препаратов из группы ингибиторов янус-киназ. К преимуществам адъювантной рекомбинантной субъединичной вакцины (Shingrix®) следует отнести возможность её применения на фоне лечения антиревматическими препаратами без существенных ограничений, в том числе не откладывая инициацию необходимой терапии.

Заключение. Публикации по проблеме вакцинации против HZ немногочисленны. Необходимо проведение тщательно контролируемых исследований по эффективности и безопасности противогерпетических вакцин с акцентом на поствакцинальное течение ИВРЗ у больных ревматологического профиля, в том числе на территории Российской Федерации.

77-84 36
Аннотация

Бруцеллёз человека — особо опасная социально значимая инфекция, по-прежнему представляющая серьёзную угрозу для здоровья населения, в связи с широким спектром клинических проявлений, тяжёлым течением и развитием серьёзных осложнений инфекции, приводящих к инвалидизации, что в свою очередь приносит значительный ущерб экономике. Вопросы лечения остаются дискуссионной проблемой, так как способность возбудителя к внутриклеточному паразитированию осложняет проведение эффективной антибиотикотерапии.

В обзоре представлены данные об активности in vitro и эффективности при использовании в качестве средств монотерапии тетрациклинов, рифампицина, фторхинолонов, аминогликозидов, карбапенемов, макролидов, цефалоспоринов, хлорамфеникола и триметоприма/сульфаметоксазола. Приведены данные об эффективности использования антибактериальных препаратов в различных комбинациях, о включении в схему лечения иммуномодуляторов. Рассмотрена информация о перспективных современных разработках, способствующих лучшему проникновению антибактериальных препаратов в фагоцитарные клетки. Представлены некоторые результаты поиска источников новых средств антибактериальной терапии бруцеллёза.

ИЗ ИСТОРИИ СОЗДАНИЯ АНТИБИОТИКОВ 

85-92 30
Аннотация

В 1942 г. Г. Ф. Гаузе и М. Г. Бражникова создали один из первых в Советском Союзе антибиотиков — грамицидин С. С этого же года его стали успешно использовать во фронтовых госпиталях при лечении осложнений раневых инфекций. Благодаря ему были спасены жизни сотен тысяч солдат и офицеров. Грамицидин С прошёл проверку временем, и в наши дни этот антибиотик эффективно используется при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний и гнойных ран. В связи с этим, 80-летний юбилей — хороший повод вспомнить об истории создания этого пептидного антибиотика, в основе бактерицидного действия которого лежит наличие у бактерий-продуцентов D-изомера аминокислоты фенилаланина. Однако в настоящее время в повестке дня актуальны исследования способов преодоления распространяющейся резистентности к антибиотикам у бактерий, а также поиск альтернативных антимикробных стратегий. По этой причине уместно напомнить, что изучение молекулярной структуры грамицидина С дало толчок не только к открытию целого семейства циклических пептидных антибиотиков, но и обнаружению способности различных организмов к нерибосомальному синтезу биологически активных пептидов, содержащих D-аминокислоты с выраженным антимикробным действием. Их разработка уже в наши дни является жизненно необходимой задачей, а использование пептидов считается реальной и многообещающей альтернативой традиционным антибиотикам. Таким образом, полученный на заре эры антибиотиков грамицидин С стал предвестником рождения принципиально новой и перспективной антимикробной стратегии.



ISSN 0235-2990 (Print)