Систематический обзор с метаанализом и непрямым сравнением эффективности антиинтерлейкиновой терапии COVID-19

Цель исследования. Оценка эффективности антиинтерлейкиновых лекарственных средств, используемых в рамках патогенетической терапии COVID-19 в отношении относительных рисков 28-дневной летальности и отношения шансов 14-дневного улучшения симптомов заболевания. Материал и методы. Проведён систематический обзор публикаций, касающихся оценки эффективности указанных лекарственных средств, рекомендованных к использованию в качестве патогенетической терапии COVID-19, с метаанализом и непрямым сравнением полученных данных. Результаты. В метаанализ было включено 15 рандомизированных и 8 нерандомизированных исследования. При прямом сравнении антиинтерлейкиновых ЛС с контролем было продемонстрировано, что только тоцилизумаб и анакинра превосходят стандартную терапию в отношении относительного риска 28-дневной летальности (ОР 0,85 [95% ДИ 0,74; 0,97] и 0,5 [95% ДИ 0,32; 0,80], соответственно). Также получены статистически достоверные данные в пользу эффективности левилимаба в сравнении со стандартной терапией по критерию «ОШ улучшения к 1-му дню заболевания», которое составило 2,29 [1,31; 4,01]. При непрямом сравнении тоцилизумаба и анакинры в отношении снижения ОР 28-дневной летальности последний показал большую эффективность: ОР составил 1,2 [95% ДИ 1,16; 1,25], р=0,0001. Выводы. Проведённый метаанализ результатов систематического обзора продемонстрировал эффективность тоцилизумаба и анакинры в отношении ОР 28-дневной летальности, а левилимаба в отношении показателя «ОШ Улучшение состояния к 14-му дню заболевания».

1. (Временные методические рекомендации. Профилактика диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (версия 15.0 от 22.02.2022. Доступно по ссылке: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/060/193/original/%D0%92%D0%9C%D0%A0_COVID-19_V16.pdf.

2. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395: 507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

3. Del Valle D.M., Kim-Schulze S., Huang H.H., Beckmann N.D., Nirenberg S., Wang B. et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020; 26:1636–1643. doi: 10.1038/s41591-020-1051-9.

4. Dorward D.A., Russell C.D., Um I.H., Elshani M., Armstrong S.D., Penrice-Randal R. et al. Tissue-specific immunopathology in fatal COVID-19. Am J Respir Crit Care Med. 2021; 203: 192–201. doi: 10.1164/rccm.202008-3265OC.

5. RECOVERY Collaborative Group, Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., Mafham M., Bell J.L., Linsell L. et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384: 693–704. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.

6. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne J.A.C., Murthy S., Diaz J.V., Slutsky A.S., Villar J., Angus D.C. et al. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19: a meta-analysis. JAMA. 2020; 324: 1330–1341. doi: 10.1001/jama.2020.17023.

7. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. Living guideline. Last updated 03 Mar 2022. Available at: https://www.bmj.com/content/370/bmj.m3379. Accessed 05Apr2022.

8. COVID-19 Treatment Guidelines Panel. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. National Institutes of Health. Available at https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/. Accessed 05 Jun 2022.

9. Государственный реестр лекарственных средств. Доступно по ссылке: www.grls.roszdravnadzor.ru. Ссылка активна на 05 июня 2022 г.

10. Реброва О. Ю., Федяева В. К., Хачатрян Г.Р. Адаптация и валидизация вопросника для оценки риска систематических ошибок в рандомизированных контролируемых испытаниях. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2015; 1: 9–17.

11. Реброва О. Ю., Федяева В. К. Вопросник для оценки риска систематических ошибок в нерандомизированных сравнительных исследованиях: русскоязычная версия шкалы Ньюкасл-Оттава. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2016; 3: 14–19.

12. Maslennikov R., Ivashkin V., Vasilieva E., Chipurik M., Semikova P., Semenets V. et al. Interleukin 17 antagonist netakimab is effective and safe in the new coronavirus infection (COVID-19). Eur Cytokine Netw. 2021; 32 (1): 8–14. doi: 10.1684/ecn.2021.0463.

13. Антонов В.Н., Игнатова Г.Л., Прибыткова О.В., Слепцова С.С., Стребкова Е.А., Худякова Е.А. и др. Опыт применения олокизумаба у больных COVID-19. Терапевтический архив. 2020; 92 (12): 148–154. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.12.200522.

14. Tocilizumab for patients with cancer and COVID-19 disease. Availavle at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04370834. Accessed 05Jun2022

15. Kumar P.N., Hernández-Sánchez J., Nagel S., Feng Y., Cai F., Rabin J. et al. Safety and efficacy of Tocilizumab 4 or 8 mg/kg in hospitalized patients with moderate to severe coronavirus disease 2019 pneumonia: a randomized clinical trial. Open Forum Infect Dis. 2021; 9 (1): ofab608. doi: 10.1093/ofid/ofab608.

16. Zhao H., Zhu Q., Zhang C., Li J., Wei M., Qin Y. et al. Tocilizumab combined with favipiravir in the treatment of COVID-19: A multicenter trial in a small sample size. Biomed Pharmacother. 2021; 133: 110825. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110825.

17. Wang D., Fu B., Peng Z., Yang D., Han M., Li M. et al. Tocilizumab in patients with moderate or severe COVID-19: a randomized, controlled, open-label, multicenter trial. Front Med. 2021; 15 (3): 486–494. doi: 10.1007/s11684-020-0824-3.

18. Rodríguez-Baño J., Pachón J., Carratalà J., Ryan P., Jarrín I., Yllescas M. et al. Treatment with tocilizumab or corticosteroids for COVID-19 patients with hyperinflammatory state: a multicentre cohort study (SAM-COVID-19). Clin Microbiol Infect. 2021; 27 (2): 244–252. doi: 10.1016/j.cmi.2020.08.010.

19. Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I. et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (7): e393–e400. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8.

20. Pontali E., Volpi S., Signori A., Antonucci G., Castellaneta M., Buzzi D. et al. Efficacy of early anti-inflammatory treatment with high doses of intravenous anakinra with or without glucocorticoids in patients with severe COVID-19 pneumonia. J Allergy Clin Immunol. 2021; 147 (4): 1217–1225. doi: 10.1016/j.jaci.2021.01.024.

21. Mehta M., Purpura L.J., McConville T.H., Neidell M.J., Anderson M.R., Bernstein E.J. et al. What about tocilizumab? A retrospective study from a NYC Hospital during the COVID-19 outbreak. PLoS One. 2021; 16 (4): e0249349. doi: 10.1371/journal.pone.0249349.

22. Lomakin N.V., Bakirov B.A., Protsenko D.N., Mazurov V.I., Musaev G.H., Moiseeva O.M. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021; 70 (10–12): 1233–1246. doi: 10.1007/s00011-021-01507-5.

23. Study of the Efficacy and Safety of a Single Administration of Olokizumab and RPH-104 with standard therapy in patients with severe severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection (COVID-19). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04380519. Accessed 05 Jun 2022.

24. Hermine O., Mariette X., Tharaux P.L., Resche-Rigon M., Porcher R., Ravaud P. et al. Effect of Tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and Moderate or severe pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 32–40. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6820.

25. Salama C., Han J., Yau L., Reiss W.G., Kramer B., Neidhart J.D. et al. Tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 pneumonia. N Engl J Med. 2021; 384 (1): 20–30. doi: 10.1056/NEJMoa2030340.

26. Rosas I.O., Bräu N., Waters M., Go R.C., Hunter B.D., Bhagani S. et al. Tocilizumab in hospitalized patients with severe COVID-19 pneumonia. N Engl J Med. 2021; 384 (16): 1503–1516. doi: 10.1056/NEJMoa2028700.

27. Salvarani C., Dolci G., Massari M., Merlo D.F., Cavuto S., Savoldi L. et al. Effect of Tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 24–31. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.6615.

28. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P., Golob J.L., Gandhi T.N., Wang L. et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2021; 73 (2): e445–e454. doi: 10.1093/cid/ciaa954.

29. Soin A.S., Kumar K., Choudhary N.S., Sharma P., Mehta Y., Kataria S. et al. Tocilizumab plus standard care versus standard care in patients in India with moderate to severe COVID-19-associated cytokine release syndrome (COVINTOC): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (5): 511–521. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00081-3.

30. Gordon A.C., Mouncey P.R., Al-Beidh F., Rowan K.M., Nichol A.D., Arabi Y.M. et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically Ill Patients with COVID-19. N Engl J Med. 2021; 384 (16): 1491–1502. doi: 10.1056/NEJMoa2100433.

31. Моисеев С.В., Авдеев С.Н., Тао Е.А., Бровко М.Ю., Яворовский А.Г., Умбетова К.Т. и др. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование. Клиническая фармакология и терапия. 2020; 29 (4): 17–25. doi: 10.32756/0869-5490-2020-4-17-25.

32. Lescure F.X., Honda H., Fowler R.A., Lazar J.S., Shi G., Wung P. et al. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (5): 522–532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0.

33. Sivapalasingam S., Lederer D.J., Bhore R., Hajizadeh N., Criner G., Hosain R., Mahmood A., Giannelou A. et al. Sarilumab-COVID-19 Study Team. Efficacy and safety of Sarilumab in hospitalized patients with COVID-19: a randomized clinical trial. Clin Infect Dis. 2022 Feb 26: ciac153. doi: 10.1093/cid/ciac153.

34. CORIMUNO-19 Collaborative group. Sarilumab in adults hospitalised with moderate-to-severe COVID-19 pneumonia (CORIMUNO-SARI-1): An open-label randomised controlled trial. Lancet Rheumatol. 2022;4(1):e24-e32. doi: 10.1016/S2665-9913(21)00315-5.

35. Merchante N., Cárcel S., Garrido-Gracia J.C., Trigo-Rodríguez M., Moreno M.Á.E., León-López R. et al. Early use of Sarilumab in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia and features of systemic inflammation: the SARICOR randomized clinical trial. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 66 (2): e0210721. doi: 10.1128/AAC.02107-21.

36. Sancho-López A., Caballero-Bermejo A.F., Ruiz-Antorán B., Múñez Rubio E., García Gasalla M., Buades J. et al. Efficacy and safety of Sarilumab in patients with COVID19 pneumonia: a randomized, phase III Clinical trial (SARTRE Study). Infect Dis Ther. 2021; 10 (4): 2735–2748. doi: 10.1007/s40121-021-00543-2.

37. Della-Torre E., Campochiaro C., Cavalli G., De Luca G., Napolitano A., La Marca S. et al. Interleukin-6 blockade with sarilumab in severe COVID-19 pneumonia with systemic hyperinflammation: an open-label cohort study. Ann Rheum Dis. 2020; 79 (10): 1277–1285. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218122.

38. CORIMUNO-19 Collaborative group. Effect of anakinra versus usual care in adults in hospital with COVID-19 and mild-to-moderate pneumonia (CORIMUNO-ANA-1): a randomised controlled trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (3): 295–304. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30556-7.

39. Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K. et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinase plasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021; 27 (10): 1752–1760. doi: 10.1038/s41591-021-01499-z.

40. Bozzi G., Mangioni D., Minoia F., Aliberti S., Grasselli G., Barbetta L. et al. Anakinra combined with methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia and hyperinflammation: An observational cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2021 Feb; 147 (2): 561–566.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2020.11.006.

41. Kooistra E.J., Waalders N.J.B., Grondman I., Janssen N.A.F., de Nooijer A.H., Netea M.G. et al. Anakinra treatment in critically ill COVID-19 patients: a prospective cohort study. Crit Care. 2020; 24 (1): 688. doi: 10.1186/s13054-020-03364-w.

42. Caricchio R., Abbate A., Gordeev I., Meng J., Hsue P.Y., Neogi T. et al; CAN-COVID Investigators. Effect of Canakinumab vs Placebo on survival without invasive mechanical ventilation in patients hospitalized with severe COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. 2021; 326 (3): 230–239. doi: 10.1001/jama.2021.9508.

43. Avdeev S.N., Trushenko N.V., Tsareva N.A., Yaroshetskiy A.I., Merzhoeva Z.M., Nuralieva G.S. et al. Anti-IL-17 monoclonal antibodies in hospitalized patients with severe COVID-19: A pilot study. Cytokine. 2021 Oct; 146: 155627. doi: 10.1016/j.cyto.2021.155627.

44. Бобкова С.С., Жуков А.А., Проценко Д.Н., Самойленко В.В., Тюрин И.Н. Сравнительная эффективность и безопасность применения препаратов моноклональных антител к ИЛ-6 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 тяжелого течения. Ретроспективное когортное исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021; 1: 69–76. doi: 10.21320/1818-474X-2021-1-69–76.

45. Реброва О.Ю., Домбровский В.С. К вопросу о регистрации и опубликовании результатов клинических испытаний, проводимых в Российской Федерации. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2014; 2 (16): 8–10.