Фармакогенетические маркеры безопасности фавипиравира при лечении пациентов с COVID-19

Цель исследования — оценить ассоциации различных вариантов генов AOX1 и CYP1A2 с параметрами безопасности терапии фавипиравиром у пациентов с COVID-19. Материал и методы. В исследование было включено 86 пациентов, госпитализированных в ГКБ№15 ДЗМ с диагнозом COVID-19, получавших фавипиравир в качестве этиотропной терапии. Частота нежелательных реакций (брадикардии, диспепсические расстройства, повышение уровня трансаминаз), а также различные лабораторные параметры (уровни АЛТ, АСТ, лейкоцитов) сравнивались между носителями «дикого» и полиморфных вариантов изучаемых генов после применения препарата. Также сравнивалась динамика данных показателей до и после терапии в зависимости от носительства вариантов изученных генов. Результаты. Не было выявлено значимой разницы в частоте нежелательных реакций и лабораторных параметрах между носителями различных вариантов изученных генов. Гаплотипический анализ сочетания различных вариантов генов также не выявил ассоциаций с параметрами безопасности терапии. При сравнении параметров до и после лечения повышение уровня АСТ отмечалось у носителей генотипа АА для обоих изученных локусов гена AOX1 (р=0,018 и р=0,009). При этом уровень АСТ повышался у носителей полиморфных вариантов гена CYP1A2*F1 (р=0,024). Повышение лейкоцитов отмечалось у носителей полиморфных вариантов AOX1 (rs10931910) (р=0,044), а также «диких» генотипов AOX1 (rs55754655) (р=0,002) и CYP1A2*F1 (р=0,05). Заключение. Выявлены ассоциации носительства двух вариантов гена AOX1 и гена CYP1A2 с динамикой уровня АСТ и лейкоцитов у пациентов с COVID-19 после терапии фавипиравиром.

1. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. doi: 10.1016/J.PHARMTHERA.2020.107512.

2. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс].

3. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) 17-е изд., М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022.

4. Manabe T., Kambayashi D., Akatsu H., Kudo K. Favipiravir for the treatment of patients with COVID-19: a systematic review and metaanalysis. BMC Infect Dis. 2021; 21 (1). doi:10.1186/S12879-021-06164-X.

5. Матвеев А.В., Киселёв Ю.Ю., Сычёв Д.А. Возможность и перспективы применения препарата фавипиравир у пациентов с COVID-19. Качественная клиническая практика. 2020; 4S: 106–114. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-106-114.

6. Madelain V., Nguyen T.H., Olivo A., de Lamballerie X., Guedj J., Taburet A.M. et al. Ebola Virus Infection: a review on the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs considered for testing in human efficacy trials. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (8): 907. doi: 10.1007/S40262015-0364-1.

7. Joshi S., Parkar J., Ansari A., Vora A., Talwar D., Tiwaskar M. et al. Role of favipiravir in the treatment of COVID-19. Int J Infect Dis. 2021; 102: 501. doi:10.1016/J.IJID.2020.10.069.

8. Sekimoto M., Imai T., Hidaka S., Chiba N., Sakurai A., Hata M. et al. Elevated INR in a COVID-19 patient after concomitant administration of favipiravir and warfarin: A case report. J Clin Pharm Ther. 2022; 47 (3): 407–410. doi:10.1111/JCPT.13499.

9. Smith M.A., Marinaki A.M., Arenas M., Shobowale-Bakre M., Lewis C.M., Ansari A. et al. Novel pharmacogenetic markers for treatment outcome in azathioprine-treated inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30 (4): 375–384. doi:10.1111/J.1365-2036.2009.04057.X.

10. Carroll M.B., Smith D.M., Shaak T.L. Genomic sequencing of uric acid metabolizing and clearing genes in relationship to xanthine oxidase inhibitor dose. Rheumatol Int. 2017; 37 (3): 445–453. doi:10.1007/S00296016-3592-2.

11. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., Rudik A.V., Druzhilovskii D.S., Pogodin P.V. et al. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the pass online web resource. Chem Heterocycl Compd. 2014; 50 (3): 444–457. doi: 10.1007/S10593-014-1496-1/METRICS.

12. Takahashi T., Luzum J.A., Nicol M.R., Jacobson P.A. Pharmacogenomics of COVID-19 therapies. NPJ Genomic Med. 2020; 5 (1): 35. doi:10.1038/s41525-020-00143-y.

13. Biswas M., Sawajan N., Rungrotmongkol T., Sanachai K., Ershadian M., Sukasem C. Pharmacogenetics and precision medicine approaches for the improvement of COVID-19 Therapies. Front Pharmacol. 2022; 13: 326. doi:10.3389/FPHAR.2022.835136/BIBTEX.

14. Preliminary Report of the Favipiravir Observational Study in Japan. [cited 2023 April 1]; Доступно по: https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_en_200529.pdf. Ссылка активна на 16.05.23

15. Балыкова Л.А., Заславская К.Я., Павелкина В.Ф., Пятаев Н.А., Селезнева Н.М., Кириченко Н.В. и др. Эффективность и безопасность инфузионного введения Фавипиравира у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Фармация и фармакология. 2022; 10 (1): 113–126. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2022-10-1-113-126.

16. Kumagai Y., Murakawa Y., Hasunuma T., Aso M., Yuji W., Sakurai T. et al. Lack of effect of favipiravir, a novel antiviral agent, on QT interval in healthy Japanese adults. Int J Clin Pharmacol Ther. 2015; 53 (10): 866–874. doi: 10.5414/CP202388.

17. Habib M.B., Elshafei M., Rahhal A., Mohamed M.F.H. Severe sinus bradycardia associated with favipiravir in a COVID-19 patient. Clin Case Reports. 2021; 9 (8). doi: 10.1002/CCR3.4566.

18. Luzum J.A., Pakyz R.E., Elsey A.R., Haidar C.E., Peterson J.F., WhirlCarrillo M. et al. The Pharmacogenomics research network translational pharmacogenetics program: outcomes and metrics of pharmacogenetic implementations across diverse healthcare systems. Clin Pharmacol Ther. 2017; 102 (3): 502. doi: 10.1002/CPT.630.