Молекулярная характеристика ткани немелкоклеточного рака лёгкого по количественным показателям экспрессии прогестероновых рецепторов

Актуальность. Прогестероновые рецепторы (ПР) являются регуляторами клеточной пролиферации и потому могут рассматриваться как мишень таргетных препаратов в терапии онкологических заболеваний. При этом количественная оценка экспрессии ПР в ткани немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ), которая до сих пор не была проведена в других работах, позволит определить перспективность применения модуляторов ПР для лечения данного заболевания и выявить потенциальную категорию наиболее восприимчивых к данным препаратам пациентов.

Цель исследования. Охарактеризовать ткань НМРЛ по количественным показателям экспрессии ПР и определить корреляцию клинически значимых характеристик пациентов и клинико-морфологических параметров опухоли НМРЛ с уровнем экспрессии ПР для оценки перспективности применения модуляторов ПР в терапии данного заболевания.

Методы. Проведена оценка экспрессии ПР в 130 хирургических образцах НМРЛ иммунофлуоресцентным методом, ассоциированным с проточной цитометрией. Использованы первичные антитела к ПР (NBP2-46388) и вторичные — конъюгированные с DyLight650 (ab98729).

Результаты. Экспрессия прогестероновых рецепторов выявлена во всех исследованных опухолях, при этом отмечено ненормальное распределение уровня экспрессии маркера (p=0,01). Средний уровень экспрессии составил 55,3±16,2%, а медиана — 57% с размахом 70%, что свидетельствует о гетерогенности экспрессии прогестероновых рецепторов в опухолях разных больных. Статистически значимых различий в уровне экспрессии прогестероновых рецепторов в зависимости от гистотипа и стадии немелкоклеточного рака лёгкого, а также от пола пациентов не обнаружено. Вместе с этим уровень экспрессии и частота встречаемости гиперэкспрессии прогестероновых рецепторов (>67%) в опухолях у некурящих пациентов выше, чем у курильщиков (р⩽0,02).

Заключение. Высокая частота встречаемости и уровень экспрессии прогестероновых рецепторов в ткани немелкоклеточного рака лёгкого указывают на возможную эффективность применения их модуляторов при лечении этого заболевания, особенно у некурящих больных.

1. Herbst R.S., Morgensztern D., Boshoff C. The biology and management of non-small cell lung cancer. Nature. 2018; 553 (7689): 446–454. doi: 10.1038/nature25183.

2. Ahmad N., Kumar R. Steroid hormone receptors in cancer development: a target for cancer therapeutics. Cancer Lett. 2011; 300 (1): 1–9. doi: 10.1016/j.canlet.2010.09.008.

3. Siegfried J.M., Stabile L.P. Estrongenic steroid hormones in lung cancer. Semin Oncol. 2014; 41 (1): 5–16. doi: 10.1053/j.seminoncol.2013.12.009.

4. Ishibashi H., Suzuki T., Suzuki S., et al. Progesterone receptor in nonsmall cell lung cancer — a potent prognostic factor and possible target for endocrine therapy. Cancer Res. 2005; 65 (14): 6450–6458. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-04-3087.

5. Nishizawa Y., Yamasaki M., Katayama H., Amakata Y., Fushiki S., Nishizawa Y. Establishment of a progesterone-sensitive cell line from human lung cancer. Oncol Rep. 2007; 18 (3): 685–690.

6. Marquez-Garban D.C., Mah V., Alavi M. et al. Progesterone and estrogen receptor expression and activity in human non-small cell lung cancer. Steroids. 2011; 76 (9): 910–920. doi: 10.1016/j.steroids.2011.04.015.

7. Kapperman H.E., Goyeneche A.A., Telleria C.M. Mifepristone inhibits non-small cell lung carcinoma cellular escape from DNA damaging cisplatin. Cancer Cell Int. 2018; 18: 185. Published 2018 Nov 15. doi: 10.1186/s12935-018-0683-z.

8. Zheng G., Shen Z., Chen H. et al. Metapristone suppresses non-small cell lung cancer proliferation and metastasis via modulating RAS/RAF/MEK/MAPK signaling pathway. Biomed Pharmacother. 2017; 90: 437–445. doi: 10.1016/j.biopha.2017.03.091.

9. Check J.H., Sansoucie L., Chern J., Dix E. Mifepristone treatment improves length and quality of survival of mice with spontaneous lung cancer. Anticancer Res. 2010; 30 (1): 119–122.

10. Skov B.G., Fischer B.M., Pappot H. Oestrogen receptor beta over expression in males with non-small cell lung cancer is associated with better survival. Lung Cancer. 2008; 59 (1): 88–94. doi: 10.1016/j.lungcan. 2007.07.025.

11. Di Nunno L., Larsson L.G., Rinehart J.J., Beissner R.S. Estrogen and progesterone receptors in non-small cell lung cancer in 248 consecutive patients who underwent surgical resection. Arch Pathol Lab Med. 2000; 124 (10): 1467–1470. doi: 10.5858/2000-124-1467-EAPRIN.

12. Radzikowska E., Langfort R., Giedronowicz D. Estrogen and progesterone receptors in non small cell lung cancer patients. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2002; 8 (2): 69–73.

13. Abe K., Miki Y., Ono K. et al. Highly concordant coexpression of aromatase and estrogen receptor beta in non-small cell lung cancer. Hum Pathol. 2010; 41 (2): 190–198. doi: 10.1016/j.humpath.2009.07.010.

14. Naoki Y., Kawaguchi T., Isa SI. et al. Molecular epidemiological study on passive smoking and estrogen receptor expression in neversmokers with non-small cell lung cancer. Osaka City Med J. 2016; 62 (2): 77–84.

15. Stabile L.P., Dacic S., Land S.R. et al. Combined analysis of estrogen receptor beta-1 and progesterone receptor expression identifies lung cancer patients with poor outcome. Clin Cancer Res. 2011; 17 (1): 154–164. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-0992.

16. Berardi R., Morgese F., Santinelli A. et al. Hormonal receptors in lung adenocarcinoma: expression and difference in outcome by sex. Oncotarget. 2016; 7 (50): 82648–82657. doi: 10.18632/oncotarget.12244.

17. Asavasupreechar T., Saito R., Miki Y., Edwards D.P., Boonyaratanakornkit V., Sasano H. SUN-742 Roles of Progesterone Receptor Isoform B in NonSmall Cell Lung Cancer Tumor Progression. J Endocr Soc. 2020; 4 (Suppl 1): SUN-742. doi: 10.1210/jendso/bvaa046.1568.

18. Jeong Y., Xie Y., Xiao G. et al. Nuclear receptor expression defines a set of prognostic biomarkers for lung cancer. PLoS Med. 2010; 7 (12): e1000378. doi: 10.1371/journal.pmed.1000378.

19. Li Y., Huang C., Kavlashvili T. et al. Loss of progesterone receptor through epigenetic regulation is associated with poor prognosis in solid tumors. Am J Cancer Res. 2020; 10 (6): 1827–1843.

20. Skjefstad K., Richardsen E., Donnem T. et al. The prognostic role of progesterone receptor expression in non-small cell lung cancer patients: Gender-related impacts and correlation with disease-specific survival. Steroids. 2015; 98: 29–36. doi: 10.1016/j.steroids.2015.01.020.

21. Rades D., Setter C., Dahl O., Schild SE., Noack F. The prognostic impact of tumor cell expression of estrogen receptor-α, progesterone receptor., and androgen receptor in patients irradiated for nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2012; 118 (1): 157–163. doi: 10.1002/cncr.26282.

22. Raso M.G., Behrens C., Herynk M.H. et al. Immunohistochemical expression of estrogen and progesterone receptors identifies a subset of NSCLCs and correlates with EGFR mutation. Clin Cancer Res. 2009; 15 (17): 5359–5368. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-09-0033.

23. Lee J.H., Kim H.K., Shin B.K. Expression of female sex hormone receptors and its relation to clinicopathological characteristics and prognosis of lung adenocarcinoma. J Pathol Transl Med. 2020; 54 (1): 103–111. doi: 10.4132/jptm.2019.10.12.

24. Check J.H., Poretta T., Check D., Srivastava M. Lung Cancer — Standard Therapy and the Use of a Novel., Highly Effective., Well Tolerated., Treatment With Progesterone Receptor Modulators. Anticancer Res. 2023; 43 (3): 951–965. doi: 10.21873/anticanres.16240.

25. Bogush T.A., Basharina A.A., Eliseeva B.K. et al. A new approach to epithelial-mesenchymal transition diagnostics in epithelial tumors: double immunofluorescent staining and flow cytometry. Biotechniques. 2020; 69 (4): 257–263. doi: 10.2144/btn-2020-0024.

26. Bouchard-Fortier A., Provencher L., Blanchette C., Diorio C. Prognostic and predictive value of low estrogen receptor expression in breast cancer. Curr Oncol. 2017; 24 (2): e106–e114. doi: 10.3747/co.24.3238.