Молекулярно-генетические механизмы репликации вируса гриппа А и механизмы действия этиотропных препаратов

Грипп — острая респираторная вирусная инфекция, известная своими эпидемиями и пандемиями, уносит миллионы жизней повсеместно. Вирус гриппа А (Influenza A virus, сем. Orthomyxoviridae), геном которого представляет из себя 8 РНК сегментов отрицательной полярности, широко распространён в связи со своими паттернами изменчивости, обусловливающими развитие устойчивости, например, к противовирусным лекарственным препаратам. Механизмы реассортации и точечные мутации генома вируса гриппа А способны приводить к великому множеству разнообразных вариантов данного патогена. Рассматриваемый жизненный цикл вируса гриппа А с подробным описанием молекулярно-генетических особенностей строения его структур позволяет подчеркнуть преимущества и недостатки используемой этиотропной терапии, воздействующей на разные стадии репликации вируса с точки зрения доказательной медицины в аспектах, связанных с его резистентностью.

1. http://www.rospotrebnadzor.ru/news

2. http://www.who.int

3. WHO Manual on Animal Influenza Diagnosis and Surveillance, Geneva: Department of Communicable Disease Surveillance and Response. WHO Global Programme.

4. ICTV, 2019. International Committee on Taxonomy of Viruses. Virus Taxonomy.

5. Киселев О.И. Химиопрепараты и химиотерапия гриппа. СПб.: ООО «Издательство «Росток»», 2012; 272.

6. Щелканов М.Ю. Эволюция высоковирулентного вируса гриппа А (H5N1) в экосистемах Северной Евразии (2005–2009 гг.). Автореф. дисс. докт.биол. наук. М.: 2010; 53.

7. Courville C., Cadarette S.M., Wissinger E., Alvarez F. The economic burden of influenza among adults aged 18 to 64: A systematic literature review. Influenza Other Respir Viruses. 2022; 16 (3): 376–385. doi: 10.1111/irv.12963.

8. Авдеев С.Н. Тяжёлые формы пандемического гриппа А/H1N1. Пульмонология и аллергология. 2010; 4: 2–10.

9. Марченко В.Ю., Святченко С.В., Онхонова Г.С., Гончарова Н.И., Рыжиков А.Б., Максютов Р.А., Гаврилова Е.В. Обзор эпизоотологической ситуации по высокопатогенному гриппу птиц в России и мире в 2022 г. Проблемы особо опасных инфекций. 2023; 1: 4855. doi: https://doi.org/10.21055/03701069-2023-1-48-55.

10. Sharp G.B., Kawaoka Y., Jones Dana J., Bean W.J., Pryor Paul S., Hinshaw V., Webster Robert G. Coinfection of wild ducks by Influenza A Virus: Distribution Patterns and Biological Significance. J Virol. 1997; 71 (8): 1628–6135. doi: 10.1128/JVI.71.8.6128-6135.1997.

11. Shortridge K.F. Pandemic influenza: a zoonosis? Semin Respir Infect. 1992; 7: 11–25.

12. Webster R.G., Ramires K.M. et al. Changing epidemiology and ecology of highly pathogenic avian H5N1 influenza viruses. Avian Dis. 2007; 51: 269–272. doi: 10.1637/7641-050206R.1.

13. Webster R.G., Bean W.J., Gorman O.T., Chambers T.M., Kawaoka Y. Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol Rev. 1992; 56: 152–79. doi: 10.1128/mr.56.1.152-179.1992.

14. Wright P.F., Webster R.G. Orthomyxoviruses. Fields virology. In: D.M. Knipe, P.M. Howley (eds.) Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 2001; 1533–1579.

15. Falchi A., Amoros J.P., Arena C., Arrighi J. et al. Genetic structure of human A/H1N1 and A/H3N2 influenza virus on Corsica Island: phylogenetic analysis and vaccine strain match, 2006–2010. PLoS One. 2011; 6 (9): e24471. doi: 10.1371/journal.pone.0024471.

16. Авдеев С.Н. (2009) Тяжёлые формы пандемического гриппа А/H1N1’, Пульмонология и аллергология, №4, 2010, С. 2 – 10.

17. Дунаева М.Н., Щелканов М.Ю. Эколого-вирусологический мониторинг вируса гриппа А в природных экосистемах. Инновации и технологии в биомедицине: Научно-практическая конференция ДВФУ, Владивосток. 2020; 183186. ISBN 978-5-7444-49-19-3.

18. Böttcher-Friebertshäuser E., Garten W., Matrosovich M., Klenk H.D. The hemagglutinin: a determinant of pathogenicity. Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 385; 334, doi: 10.1007/82_2014_384.

19. Colman P.M., Varghese J.N., Baker A.T., Tulloch P.A., Laver W.G., Air G.M. Webster R.G. The structure of a complex between influenza virus neuraminidase and an antibody. Acta Crystallographica Section A Foundations of Crystallography. 1987; 43: 34–35. doi: https://doi.org/10.1107/S0108767387084538.

20. Колобухина Л.В., Меркулова Л.Н., Щелканов М.Ю. и др. Пандемический грипп в России: отличительные особенности клинического течения и отсутствие ранней этиотропной терапии как фактор риска развития тяжёлых форм заболевания. Терапевтический архив. 2011; 83 (9): 48–53.

21. Жирнов О.П. Асимметричная структура вируса гриппа А и новая функция матриксного белка М1. Вопросы вирусологии. 2016; 61 (4). doi: https://doi.org/10.18821/0507-4088-2016-61-4-149-154.

22. Ломакина Н.Ф., Садыкова Г.К., Тимофеева Т.А., Руднева И.А., Боравлева Е.Ю., Иванов П.А., Прилипов А.Г., Гамбарян А.С. Три мутации в стеблевом гемагглютинина участке влияют на рН слияния и патогенность вируса гриппа H5N1. Молекулярная биология, 2018; 52 (6): 1029–1037.

23. Meisner J., Szretter K.J., Bradley K.C. et al. Infectivity studies of influenza virus hemagglutinin receptor binding site mutants in mice. J Virol. 2008; 82 (10): 5079–83. doi: 10.1128/JVI.01958-07.

24. Omoto S., Speranzini V., Hashimoto T. et al. Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Sci Rep. 2018; 8 (1): 9633. doi: 10.1038/s41598-018-27890-4.

25. Popov A.F., Shchelkanov M.Yu., Dmitrenko K.A., Simakova A.I. Combined therapy of influenza with antiviral drugs with a different mechanism of action in comparison with monotherapy. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018; 10 (2): 357–360.

26. Дунаева М.Н., Щелканов М.Ю. Эколого-вирусологический мониторинг вируса гриппа А в природных экосистемах. Инновации и технологии в биомедицине: Научно-практическая конференция ДВФУ, Владивосток. 2010; 183186. ISBN 978-5-7444-49-19-3.

27. Яцышина С.Б., Шестопалов А.М., Евсеенко В.А. и др. Изоляция и молекулярная характеристика вирусов гриппа А/H5N1, выделенных во время вспышек гриппа у птиц в 2005 г. в европейской части России: выделение штамма вируса с мутацией устойчивости к озельтамивиру. Молекулярно-генетическая микробиология и вирусология. 2008; 1: 26–34.

28. Timofeeva T.A. et al. Mutations in the genome of avian influenza viruses of the H1 and H5 subtypes responsible for adaptation to mammals. Microbiology Independent Research Journal. 2021; 8 (1): 50–61. doi: https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-50-61.

29. Dias A., Bouvie D., Crepin T. et al. The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature. 2009; 458: 914–918. doi: 10.1038/nature07745.

30. Chen J., Lee K.H., Steinhauer, D.A., Stevens, D.J., Skehel, J.J., Wiley D.C. Structure of the hemagglutinin precursor cleavage site, a determinant of Influenza pathogenicity and the origin of the labile conformation. Cell. 1998; 95 (3): 409–417. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81771-7.

31. Соболев И.А. Изменчивость поверхностных гликопротеинов вирусов гриппа А (Н3N2) и В, циркулировавших на территории азиатской части РФ с 2008 по 2013 гг. автореф. дисс. канд.биол. наук. Спб.: 2017; 28.

32. Meisner J., et al. (2008) ’Infectivity studies of influenza virus hemagglutinin receptor binding site mutants in mice’, Journal of Virology, 82 (10): 5079-83, doi: 10.1128/JVI.01958-07

33. Гамбарян А., Маринина В.П., Солодар Т.А. и др. Различная рецепторная специфичность вирусов гриппа от уток и кур и её отражение в составе сиалозидов на хозяйских клетках и муцинах. Вопросы вирусологии. 2006; 4: 2432.

34. Jiao C., Wang B., Chen P., Jiang Y. and Liu J. Analysis of the conserved protective epitopes of hemagglutinin on influenza A viruses. Front Immunol. 2023; 14: 1086297. doi: 10.3389/fimmu.2023.1086297.

35. Kadam R.U., Wilson I. Structural basis of influenza virus fusion inhibition by the antiviral drug Arbidol. Proc Nat Acad Sci USA. 2016; 114 (2): 206– 214. doi: 10.1073/pnas.1617020114.

36. Львов Д.К., Щелканов М.Ю. и др. Корреляция между рецепторной специфичностью штаммов пандемического вируса гриппа A (H1N1) pdm09, изолированных в 2009–2011 гг., структурой рецепторсвязывающего сайта и вероятностью развития летальной первичной вирусной пневмонии. Вопросы вирусологии. 2012; 57 (1): 14–17.

37. Chen J., Lee K.H., Steinhauer D.A., Stevens D.J., Skehel J.J., Wiley D.C. Structure of the hemagglutinin precursor cleavage site, a determinant of Influenza pathogenicity and the origin of the labile conformation. Cell. 1998; 95 (3): 409–417. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81771-7.

38. Webster R.G., Ramires K.M. et al. Changing epidemiology and ecology of highly pathogenic avian H5N1 influenza viruses. Avian Dis. 2007; 51: 269–272. doi: 10.1637/7641-050206R.1.

39. Андриясов А.В., Пчелкина И.П., Чвала И.А., Дрыгин В.В. Изучение первичной структуры генома изолятов вируса высокопатогенного гриппа птиц А/H5N1, выделенных на территории России в 2007 году. Труды Федерального центра охраны здоровья животных. XII.

40. Gao J., Gui M., Xiang Y. Structural intermediates in the low pH-induced transition of influenza hemagglutinin. PLoS Pathog. 2020; 16 (11): e1009062. doi: 10.1371/journal.ppat.1009062.

41. Дунаева М.Н., Иунихина О.В., Суровый А.Л., Панкратов Д.В., Щелканов М.Ю. Эколого-вирусологический мониторинг вируса гриппа А на территории Приморского края в 2019–2023 гг. Дальневосточный Журнал инфекционной патологии. 2023; 45: 120–121.

42. Alexander D.J. A review of avian influenza in different bird species. Vet Microbiol. 2000; 74 (1–2): 3–13. doi: 10.1016/s0378-1135 (00)00160-7.

43. Щелканов М.Ю., Попов А.Ф., Симакова А.И., Зенин И.В., Прошина Е.С., Кириллов И.М., Дмитриенко К.А., Шевчук Д.В. Патогенез гриппа: механизмы модуляции белками возбудителя. Журнал инфектологии. 2015; 7 (2). doi: doi.org/10.22625/2072-6732-2015-72-31-46.

44. Barman S., Adhikary L., Chakrabarti A.K., Bernas C., Kawaoka Y., Nayak D.P. Role of Transmembrane domain and cytoplasmic tail amino acid sequences of influenza a virus neuraminidase in raft association and virus budding. J Virol. 2004; 78 (10): 5258–5269. doi: 10.1128/JVI.78.10.52585269.2004.

45. Colman P.M., Varghese J.N., Baker A.T., Tulloch P.A., Laver W.G., Air G.M., Webster R.G. The structure of a complex between influenza virus neuraminidase and an antibody. Acta Crystallographica Section A Foundations of Crystallography. 1987; 43: 34–35. doi: https://doi.org/10.1107/S0108767387084538.

46. Creytens S., Pascha M.N., Ballegeer M., Saelens X., de Haan C. Influenza neuraminidase characteristics and potential as a vaccine target. Front Immunol. 2021; 12: 786617. doi: 10.3389/fimmu.2021.786617.

47. Белякова Н.В. Нейраминидазная специфичность штаммов вирусов гриппа А и В, циркулировавших в России в эпидсезоны 2006–2010 гг.: автореф. дисс. канд.биол. наук. М.: 2010; 28.

48. Vavricka C.J., Liu Y. et al. Influenza neuraminidase operates via a nucleophilic mechanism and can be targeted by covalent inhibitors. Nat Commun. 2013; 4: 1491. doi: 10.1038/ncomms2487.

49. Jun Zhang, Xiao Ling Yu, Lei Xu, Fang Zhi Li, Yong Gang Li. Sequence Characterization of matrix protein (M1) in influenza A viruses (H1, H3 and H5). Microbiology Research. 2011; 2: e16. doi: https://doi.org/10.4081/mr.2011.e16.

50. Qian X.Y., Chien C.Y., Lu Y. An amino-terminal polypeptide fragment of the influenza virus NS1 protein possesses specific RNA-binding activity and largely helical backbone structure. RNA. 1995; 1 (9): 948–956.

51. Ксенофонтов А.Л., Добров Е.Н., Федорова Н.В., Радюхин В.А., Бадун Г.А., Арутюнян А.М., Богачева Е.Н., Баратова Л.А. Неупорядоченные области в структуре C домена белка М1 вируса гриппа. Молекулярная биология. 2011; 45 (4): 689–696.

52. Popov A.F., Shchelkanov M.Yu., Dmitrenko K.A., Simakova A.I. Combined therapy of influenza with antiviral drugs with a different mechanism of action in comparison with monotherapy. Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. 2018; 10 (2): 357–360.

53. Moscona A. Global transmission of oseltamivir-resistant influenza. N Engl J Med. 2009; 360: 953–956. doi: 10.1056/NEJMp0900648.

54. Deyde V.M., Xu X., Bright R.A. et al. Surveillance of resistance to adamantanes among influenza A (H3N2) and A (H1N1) viruses isolated worldwide. J Infect Dis. 2007; 15; 196 (2): 249–57. doi: 10.1086/518936.

55. Nelson M. I., Simonsen L., Viboud C., Miller M. A., Holmes E. C. The origin and global emergence of adamantane resistant A/H3N2 influenza viruses. Virology. 2009; 388: 270278, doi: 10.1016/j.virol.2009.03.026.

56. Bai X., Xi S., Chen G., Fan X., Wang K., Li Y., Zhao Y., Wang W. and Tian Y. Multicenter, randomized controlled, open label evaluation of the efficacy and safety of arbidol hydrochloride tablets in the treatment of influenzalike cases. BMC Infect Dis. 2013; 6 (23): 585. doi: 10.1186/s12879-02308570-9.

57. Mawatari M., Saito R., Hibino A., Kondo H., Yagami R., Odagiri T., Tanabe I., Shobugawa Y. Effectiveness of four types of neuraminidase inhibitors approved in Japan for the treatment of influenza. PLoS One. 2019; 14 (11): e0224683. doi: doi.org/10.1371/journal.pone.0224683.

58. Storms A.D., Gubareva L.V., Su S. et al. Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 Virus Infections, United States, 2010–2011. Emerg Infect Dis. 2012; 18 (2): 308–311, doi: 10.3201/eid1802.111466.

59. Lackenby, A. et al. (2018) ’Global update on the susceptibility of human influenza viruses to neuraminidase inhibitors and status of novel antivirals, 2016–2017’, Antiviral Research. 2018; 157: 3846. doi: 10.1016/j.antiviral.2018.07.001.

60. Duval X., Werf S., Blanchon T., Mosnier A., Bouscambert-Duchamp M., Tibi A., Enouf V., Andreoletti L., Tubach F., Lina B., Mentre F., Leport C. Efficacy of Oseltamivir-Zanamivir Combination Compared to Each Monotherapy for Seasonal Influenza: A Randomized Placebo-Controlled Trial. PLoS Med. 2010; 7 (11): e1000362. doi: 10.1371/journal.pmed.1000362.

61. Kiso M., Takahashi K., Sakai-Tagawa Y. et al. T-705 (favipiravir) activity against lethal H5N1 influenza A viruses. Proc Nat Acad Sciences. 2010; 107: 882–887, doi: 10.1073/pnas.0909603107.

62. Mendenhall M., Russell A., Juelich T. et al. Favipiravir Inhibition of Arenavirus Replication in Cell Culture’, Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 782–787, doi: 10.1128/AAC.01219-10.

63. Mullard A. FDA approves first new flu drug in 20 years. Nat Rev Drug Discov. 2018; 17 (853). doi: 10.1038/nrd.2018.219.

64. Hayden F.G. et al. (2018) ‘Baloxavir Marboxil for Uncomplicated Influenza in Adults and Adolescents. N Engl J Med. 2018; 379: 913923. doi: 10.1056/NEJMoa1716197.

65. Timofeeva T.A. et al. Mutations in the genome of avian influenza viruses of the H1 and H5 subtypes responsible for adaptation to mammals. Microbiology Independent Research Journal. 2021; 8 (1): 50–61. doi: https://doi.org/10.18527/2500-2236-2021-8-1-50-61.

66. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Шкляева О.М., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Изучение профилактической и терапевтической эффективности нового отечественного химиопрепарата Ингавирин® в отношении возбудителя гриппа A (H5N1). Антибиотики и химиотер. 2010; 55 (7–8): 10.

67. Колобухина ЛВ, Меркулова ЛН, Щелканов М.Ю., Бурцева Е.И., Исаева Е.И., Малышев Н.А., Львов Д.К. Эффективность ингавирина в лечении гриппа у взрослых. Терапевтический архив. 2009; 89 (3): 5153.

68. Дунаева М.Н., Щелканов М.Ю., Панкратов Д.В., Иунихина О.В., Крылова Н.В., Лубова В.А. Заявка на патент «Набор олигонуклеотидов-праймеров, используемых для идентификации вируса гриппа А». регистрационный номер 2023127156. 2023 г.