Динамика уровня матриксной металлопротеиназы-9 при новой коронавирусной инфекции COVID-19

Введение. Установлено, что металлопротеиназа-9 (далее ММП-9) является наиболее индуцируемым ферментом семейства металлопротеиназ и регулирует миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, участвует в стимуляции прои противовоспалительных реакций и тем самым, может выступать доступным биомаркером поражения лёгочного матрикса.

Цель исследования. Оценить уровень МПП-9 и их взаимосвязь с показателями системного иммунитета при новой коронавирусной инфекции COVID-19 при лечении различными противовирусными препаратами. Материалы и методы. Под наблюдением находились пациенты в возрасте 35–69 лет (n=25) с диагнозом «Новая коронавирусная инфекция COVID-19», госпитализированных в инфекционный стационар ГАУЗ СО «ГКБ № 40», г. Екатеринбурга, которые были разделены на две группы в зависимости от противовирусной терапии: больные первой группы (n=15) получали фавипиравир (группа 1), второй (n=10) (группа 2) — риамиловир (торговое наименование «Триазавирин®»).

Результаты. Среди пациентов, получавших риамиловир, отмечено сокращение длительности одышки в 2 раза (p<0,05), катаральных симптомов в 2,7 раза, лихорадки в 1,3 раза (p<0,05) в сравнении с больными, получавшими фавипиравир. На фоне терапии риамиловиром в динамике наблюдалось увеличение уровня лейкоцитов и CD 3+ лимфоцитов в 1,9 раза (p<0,05), увеличение уровня ММП-9 в 3 раза (p<0,05) по сравнению с исходным показателем. Выявлены корреляционные связи между уровнем ММП-9 и сокращением длительности клинических проявлений: одышки (r=0,5, p<0,001), дыхательной недостаточности (r=0,4, p<0,001), лихорадки (r=0,4, p<0,001), а также уровнем лимфоцитов (r=0,6, p<0,001), CD 4+ и CD 3+ лимфоцитов (r=0,6 (p<0,001) и r=0,7 (p<0,001, соответственно).

Выводы. Установлена прямая взаимосвязь ММП-9 с клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции COVID-19 и с показателями системного иммунитета.

1. Баранова Н.И., Ащина Л.А., Болгова А.И., Лесина О.Н. Влияние фармакотерапии на иммунный ответ у пациентов с COVID-19. Казанский медицинский журнал. 2023; 104 (6): 805–812. doi: https://doi.org/10.17816/KMJ322842. EDN DRVDBS.

2. Blanco-Melo D., Nilsson-Payant B.E., Liu W-C. et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020; 181 (5): 1036–1045.e9. doi: 10.1016/j.cell.2020.04.026.

3. Zheng H.Y., Zhang M., Yang C.X., et al. Elevated exhaustion levels and reduced functional diversity of T cells in peripheral blood may predict severe progression in COVID-19 patients. Cell Mol Immunol. 2020; 17 (5): 541–543. doi: 10.1038/s41423-020-0401-3.

4. Бородулина Е.А., Васнева Ж.П., Вдоушкина Е.С., Бородулин Б.Е., Поваляева Л.В. Особенности гематологических и гемостазиологических показателей при короновирусной инфекции COVID-19 и внебольничной пневмонии. Acta Biomedica Scientifica. 2021. 6 (1): 40–47. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.1.6.

5. Сабитов А.У., Ковтун О.П., Бацкалевич Н.А., Мальцев О.В., Жданов К.В., Эсауленко Е.В., Тихонова Е.П., Калинина Ю.С., Сорокин П.В., Чепур С.В., Степанов А.В. Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности препарата Риамиловир в этиотропной терапии острой респираторной вирусной инфекции. Антибиотики и химиотер. 2021; 66 (5–6): 48–57. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-5-6-48-57.

6. Сабитов А.У., Ковтун О. П., Бацкалевич Н. А., Львов Н. И., Жданов К. В., Эсауленко Е. В., Тихонова Е. П., Калинина Ю. С., Сорокин П. В., Чепур С. В., Степанов А. В. Метаанализ рандомизированных клинических исследований эффективности препарата Риамиловирв этиотропной терапии гриппа. Антибиотики и химиотер. 2021, 66; 5–6: 58–71. https://doi.org/110.24411/0235-2990-2021-66-6-6-58-71.

7. Сабитов А.У., Лиознов Д.А., Жданов К.В., Тихонова Е.П., Эсауленко Е.В., Ковтун О.П., Кузнецов П.Л. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности препарата риамиловира в терапии COVID-19. Терапевтический архив. 2024; 96 (5): 515–520. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2024.05.202770.

8. Сабитов А.У., Лиознов Д.А., Жданов К.В., Тихонова Е.П., Эсауленко Е.В., Сорокин П.В. Результаты рандомизированного двойного слепого многоцентрового клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата риамиловир для профилактики СOVID-19. Терапевтический архив. 2024; 96 (3): 229–234. https://doi.org/10.26442/00403660.2024.03.202652.

9. Холубар М., Субраманиан А., Пурингтон Н., Хедлин Х., Баннинг Б., Уолтер К.С. и др. Фавипиравир для лечения амбулаторных пациентов с бессимптомным или неосложнённым COVID-19: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 2. Клин Инфекционный Дис. 2021 22.11.21266690. 2022.

10. Cai Q., Yang M., Liu D., Chen J., Shu D., Xia J., Liao X., Gu Y., Cai Q., Yang Y., Shen C., Li X., Peng L., Huang D., Zhang J., Zhang S., Wang F., Liu J., Chen L., Chen S., Wang Z., Zhang Z., Cao R., Zhong W., Liu Y., Liu L. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering (Beijing). 2020-6 (10): 1192–1198. doi: 10.1016/j.eng.2020.03.007. Epub 2020 Mar 18. PMID: 32346491- PMCID: PMC7185795.

11. Ара Первин Р., Насир М., Муршед М.М., Назнин Р., Ахмед С.Н. Ремдесивир и фавипиравир изменяют печёночно-почечный профиль у пациентов с COVID-19: перекрестное наблюдение в Бангладеш. ijmsci. 2021; 8: 5196–5201.

12. Chen C., Zhang Y., Huang J., Yin P., Cheng Z., Wu J., Chen S., Zhang Y., Chen B., Lu M., LuoY., Ju L., Zhang J. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Front Pharmacol. doi: 10.3389/fphar.2021.683296.

13. Лу Ю., Лю Л., Яо Х., Ху Х., Су Дж., Сюй К. и др. Клинические результаты и концентрации балоксавира марбоксила и фавипиравира в плазме у пациентов с COVID-19: исследовательское рандомизированное контролируемое исследование. Eur J Pharm Sci. 2021; 157.

14. Fomina D.S., Poteshkina N.G., Beloglazova I.P., Mutovina Z.Yu., Samsonova I.V., Kovalevskaya E.A., Zagrebneva A.I., Frolova N.F., Krlikova D.S., Kruglova T.S., Bobrikova E.N., Serdotetskova S.A., Manchenko O.V., Markova T.N., Chernov A.A., Lysenko M.A. Comparative analysis of tocilizumab in severe COVID-19-associated pneumonia in patients of different age groups. PULMONOLOGIYA. 2020; 30 (2): 164–172. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2020-30-2-164-172.

15. Чжао Х., Чжу Ц., Чжан С., Ли Дж., Вэй М., Цинь Ю. и др. Тоцилизумаб в сочетании с фавипиравиром при лечении COVID-19: многоцентровое исследование с небольшой выборкой. Биомед фармакотер. 2021; 133.

16. Potapnev M.P. Cytokine storm. Causes and consequences. Immunologiya. 2021; 42 (2): 175–188. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-2-175-188.

17. Nevzorova V.A., Tilik T.V., Gilifanov E.A., Vakhrusheva S.E., Panchenko Е.А., Kudryavtseva V.A., Lukyanov P.A. Concentration of free metalloproteinase MMP9 and complex MMP9/TIMP1 in blood serum in patients with coexisting stable chronic obstructive lung disease and ischemic heart disease. Pulmonologiya. 2011; 2: 75–80. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2011-0-2-75-80.

18. Willeford A., Suetomi T., Nickle A., Hoffman H.M., Miyamoto S., Heller Brown J. CaMKIIδ-mediated inflammatory gene expression and inflammasome activation in cardiomyocytes initiate inflammation and induce fibrosis. JCI Insight. 2018 Jun 21; 3 (12). https://doi.org/10.1172/jci.insight.97054. PMID: 29925681- PMCID: PMC6124412.

19. MMP-2 and MMP-9 levels in plasma are altered and associated with mortality in COVID-19 patients. Carolina D`Avila-Mesquita. 2021. https: //doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112067.

20. Volchkova E.V., Titova O.N., Kuzubova N.A., Lebedeva E.S. Potential predictors of severe course and outcome of community-acquired pneumonia. Pulmonologiya. 2023-33 (2): 225–232. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2023-33-2-225-232/.

21. Nasr El-Din A., Ata K.A.E., Abdel-Gawad A.R., Fahmy N.F. Impact of High Serum Levels of MMP-7, MMP-9, TGF-β and PDGF Macrophage Activation Markers on Severity of COVID-19 in Obese-Diabetic Patients. Infect Drug Resist. 2021; 14: 4015–4025. https://doi.org/10.2147/IDR.S329004. PMID: 34611417- PMCID: PMC8487291.

22. Hazra S., Chaudhuri A.G., Tiwary B.K., Chakrabarti N. Matrix metallopeptidase 9 as a host protein target of chloroquine and melatonin for immunoregulation in COVID-19: a network-based metaanalysis. Life Sci. 2020; 257: 118096. doi: 10.1016/j.lfs.2020.1

23. Ueland T., Holter J., Holten A. Distinct and early increase in circulating MMP-9 in COVID-19 patients with respiratory failure. J Infect. 2020; 81: 41–43. doi: 10.1016/j.jinf.2020.06.061.

24. Liu L., Wang P., Nair M.S. et al. Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike. Nature. 2020- 450–456. doi: 10.1038/s41586-020-2571-7.

25. Василькова Т.В., Тимофеев А.Ю., Данович П.Ю., Барбачев К.И., Абакунчик Н.С. Матриксные металлопротеиназы как медиатор патогенетических процессов. Интернаука. 2017; 27: 10–11.

26. Wynn T.A., Vannella K.M. Macrophages in Tissue Repair, Regeneration, and Fibrosis. Immunity. 2016 Mar 15–44 (3): 450–462. doi: 10.1016/j.immuni.2016.02.015. PMID: 26982353- PMCID: PMC4794754.