Анализ структуры возбудителей инвазивных микозов и развития их устойчивости к противогрибковым препаратам

В последние десятилетия возросло количество случаев инвазивных микозов, в том числе из-за увеличивающегося числа иммунокомпрометированных пациентов. Основными возбудителями инвазивных микозов являются патогенные грибы из родов Candida и Aspergillus. Участились случаи микозов, вызываемых представителями порядка Mucorales, рода Fusarium. В 2022 г. ВОЗ впервые опубликовала ранжированный перечень грибковых патогенов, опасных для здоровья человека, в том числе вызывающих инвазивные микозы. Наибольшую долю возбудителей инвазивных микозов, возникающих в отделениях реанимации и интенсивной терапии, занимают представители рода Candida. Частота встречаемости Candida albicans, как возбудителя, постепенно снижается с 70–80%, выявляемых в конце 20 века, до 40-60% в последние годы. Доля кандидозов, вызываемых Nakaseomyces glabratus и Candida parapsilosis, напротив, растет. Для лечения инвазивных микозов используют ограниченное число лекарственных препаратов из групп полиенов, азолов, эхинокандинов и фторпиримидинов (флуцитозин). Число устойчивых к антимикотикам штаммов патогенных грибов постоянно растёт во всем мире. Основными факторами устойчивости к антимикотикам у грибов является внутренняя резистентность вида, а также длительный приём противогрибковых препаратов. Ко всем используемым противогрибковым препаратам выявлены устойчивые/низко чувствительные изоляты патогенов и установлены механизмы резистентности. Стратегия борьбы с проблемой увеличения случаев инвазивных микозов должна включать оптимизацию протоколов лечения существующими лекарственными препаратами, фундаментальные исследования механизмов устойчивости патогенных грибов к лекарственным препаратам, разработку путей преодоления резистентности, в том числе с помощью поиска новых антимикотиков.

1. Акимкин В. Г., Тутельян А. В., Шулакова Н. И. Микологический айсберг: современные сдвиги в эпидемиологии микозов. Инфекционные болезни. 2022; 20 (4): 120–126. doi: https://doi.org.10.20953/1729-9225-2022-1-120-126.

2. Рамазанова Б. А., Батырбаева Д. Ж., Бекназарова А. Н. Различные виды грибковых инфекции у онкологических больных (обзор литературы). Вестник КАЗНМУ. 2015; 3: 47–55.

3. Хостелиди С. Н., Козлова О. П., Шадривова О. В., Шагдилеева Е. В., Борзова Ю. В., Смирнов С. А. и др. Инвазивные микозы в отделениях реанимации и интенсивной терапии (анализ данных регистров и обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2024; 26 (1): 3–21. doi: 10.24412/1999-6780-2024-1-3-21.

4. Попов Д. А., Белобородова Н. В., Седракян А. Р. Послеоперационные кандемии. Клиническая анестезиология и реаниматология. 2009; 6 (1): 4–13.

5. Ларионовна В. Б., Быков Д. А. Кандидоз при гемобластозах. Онкогематология. 2007; 1: 62–41.

6. Васильева Н. В., Климко Н. Н., Цинзерлинг В. А. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации. Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2010; 2 (4): 5–18.

7. Richardson M. The ecology of the Zygomycetes and its impact on environmental exposure. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 Suppl 5: 2–9. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.02972.x.

8. Antoniadou A. Outbreaks of zygomycosis in hospitals. Clin Microbiol Infect. 2009; 15 Suppl 5: 55–59. doi: 10.1111/j.1469-0691.2009.02982.x.

9. Repetto E. C., Giacomazzi C. G., Castelli F. Hospital-related outbreaks due to rare fungal pathogens: a review of the literature from 1990 to June 2011. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 31 (11): 2897–2904. doi: 10.1007/s10096-012-1661-3.

10. Tahiri G., Lax C., Cánovas-Márquez J. T., Carrillo-Marín P., Sanchis M., Navarro E., Garre V., Nicolás F. E. Mucorales and mucormycosis: recent insights and future prospects. Journal of Fungi. 2023; 9 (3): 335. doi: 10.3390/jof9030335.

11. World Health Organization. WHO fungal priority pathogens list to guide research, development and public health action. — World Health Organization, 2022. URL: https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/363682/9789240060241-eng.pdf?sequence=1 (дата обращения 20.09.2024)

12. Casalini G., Giacomelli A., Antinori S. The WHO fungal priority pathogens list: a crucial reappraisal to review the prioritisation. Lancet Microbe. 2024; 5 (7): 717–724. doi: 10.1016/S2666-5247 (24)00042-9.

13. Arendrup M. C., Arikan-Akdagli S., Jørgensen K. M., Barac A., Steinmann J., Toscano C., et al. European candidaemia is characterised by notable differential epidemiology and susceptibility pattern: Results from the ECMM Candida III study. J Infect. 2023; 87 (5): 428–437. doi: 10.1016/j.jinf.2023.08.001.

14. Tsay S. V., Mu Y, Williams S., Epson E., Nadle J., Bamberg W. M., et al. Burden of candidemia in the United States, 2017. Clinical Infectious Diseases 2020; 71 (9): e449–e453 doi: 10.1093/cid/ciaa193.

15. Risum M., Astvad K., Johansen H. K., Schønheyder H. C., Rosenvinge F., Knudsen J. D. et al. Update 2016–2018 of the nationwide Danish fungaemia surveillance study: epidemiologic changes in a 15-year perspective. Journal of Fungi (Basel). 2021; 7 (6): 491. doi: 10.3390/jof7060491.

16. Bretagne S., Sitbon K., Desnos-Ollivier M., Garcia-Hermoso D., LetscherBru V., Cassaing S. et al. Active surveillance program to increase awareness on invasive fungal diseases: the French RESSIF Network (2012 to 2018). mBio. 2022; 13 (3): e0092022. doi: 10.1128/mbio.00920-22.

17. Özbek L., Topçu U., Manay M., Esen B. H., Bektas S. N., Aydýn S. et al. COVID-19-associated mucormycosis: a systematic review and metaanalysis of 958 cases. Clinical Microbiology and Infection. 2023; 29 (6): 722–731. doi: 10.1016/j.cmi.2023.03.008.

18. Patel A., Agarwal R., Rudramurthy S. M., Shevkani M., Xess I., Sharma R. et al. Multicenter epidemiologic study of coronavirus disease-associated mucormycosis, India. Emerging infectious diseases. 2021; 27 (9): 2349–2359. doi: 10.3201/eid2709.210934.

19. McDonald E. G., Butler-Laporte G., Del Corpo O., Hsu J. M., Lawandi A., Senecal J. et al. On the treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia: current practice based on outdated evidence. Open forum infectious diseases. 2021; 8 (12): ofab545. doi: 10.1093/ofid/ofab545.

20. Петухова И. Н., Дмитриева Н. В., Багирова Н. С., Кулага Е. В., Соколова В. И., Соколова Е. Н., и др. Грибковые суперинфекции в онкологии. Российский медицинский журнал. 2003; 11: 685.

21. Логинова О. П., Шевченко Н. И. Таксономическая структура и резистентность кандид у онкогематологических пациентов. Успехи медицинской микологии. 2022; 23: 139–141.

22. Morris A. M. Review: voriconazole for prevention or treatment of invasive fungal infections in cancer with neutropenia. Ann Intern Med. 2014; 161 (2): JC8. doi: 10.7326/0003-4819-161-2-201407150-02008.

23. Paramythiotou E., Frantzeskaki F., Flevari A., Armaganidis A., Dimopoulos G. Invasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat. Molecules. 2014; 19 (1): 1085–1119. doi: 10.3390/molecules19011085.

24. Benedict K., Jackson B. R., Chiller T., Beer K. D. Estimation of Direct Healthcare Costs of Fungal Diseases in the United States. Clin. Infect. Dis. 2019; 68 (11): 1791–1797. doi: 10.1093/cid/ciy776.

25. Tragiannidis A., Tsoulas C., Kerl K., Groll A. H. Invasive candidiasis: Update on current pharmacotherapy options and future perspectives. Expert Opin. Pharmacother. 2013; 14: 1515–1528. doi: 10.1517/14656566.2013.805204.

26. Карпун Н. А., Бурова С. А., Евдокимов Е. А., Чаус Н. И. Инвазивный кандидоз в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Медицинский алфавит. 2014; 2: 22–25.

27. Habighorst K., Sanders J. M., Hennessy S. A., Goff K., Wan B., Johns M. Identification of risk factors for intra-abdominal candidiasis. Surg Infect (Larchmt). 2023; 24 (10): 910–915. doi: 10.1089/sur.2023.149.

28. Bing J., Du H., Guo P., Hu T., Xiao V., Lu S. et al. Candida auris-associated hospitalizations and outbreaks, China, 2018-2023. Emerging Microbes & Infections. 2024; 13 (1): 2302843. doi: 10.1080/22221751.2024.2302843.

29. Paramythiotou E., Frantzeskaki F., Flevari A., Armaganidis A., Dimopoulos G. Invasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat. Molecules. 2014; 19 (1): 1085–1119. doi: 10.3390/molecules19011085.

30. Dimopoulos G., Frantzeskaki F., Poulakou G., Armaganidis A. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Ann N Y Acad Sci. 2012; 1272: 31–39. doi: 10.1111/j.1749-6632.2012.06805.x.

31. Hassler A., Lieb A., Seidel D., Cesaro S., Greil J., Klimkoet N. et al. Disseminated fusariosis in immunocompromised children-analysis of recent cases identified in the Global Fungiscope Registry. The Pediatric Infectious Disease Journal. 2017; 36 (2): 230–231. doi.org/10.1097/INF.0000000000001396.

32. Richardson M., Class-Fleur L. K. Changes in the epidemiology of systemic fungal infections. Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (Adj. 4): 5–24. doi: 10.1111/j.1469-0691.2008.01978.x.

33. Marr K. A., Carter R. A., Crippa F., Wald A., Corey L. Epidemiology and outcome of mould infections in hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. 2002 Apr 1; 34 (7): 909–917. doi: 10.1086/339202.

34. Lass-Flörl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses. 2009; 52 (3): 197–205. doi: 10.1111/j.14390507.2009.01691.x.

35. Repetto E. C., Giacomazzi C. G., Castelli F. Hospital-related outbreaks due to rare fungal pathogens: a review of the literature from 1990 to June 2011. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012; 31 (11): 2897–904. doi: 10.1007/s10096-012-1661-3.

36. Hendrickson J. A., Hu C., Aitken S. L., Beyda N. Antifungal resistance: a concerning trend for the present and future. Current infectious disease reports. 2019; 21 (12): 47. doi: 10.1007/s11908-019-0702-9.

37. Сидоренко И. А., Налетов С. В., Налетова Е. Н., Конышева Н. В. Обзор антимикотических лекарственных средств, используемых для лечения инвазивных микозов у больных новой коронавирусной инфекцией COVID-19. URL: https://dnmu.ru/wp-content/uploads/2022/05/Сидоренко-И.А.-Обзор-антимикотических-ЛС-1.pdf (дата обращения 24.09.2024).

38. Сетевое издание: Регистр лекарственных средств России РЛС. URL: https://www.rlsnet.ru/ (дата обращения 29.10.2024)

39. Веселов А. В. Клиническая фармакология и практические аспекты применения изавуконазола. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023; 25 (4): 379–394.

40. Tagirova L. I., Farvazova K. R., Valeeva D. R., Orlova M. D., Gubaidullin I. A., Tulyabaeva A. M. et al. Reviewing the mechanism of action and results of clinical studies on the antifungal drug ibrexafungerp. Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2024; 18 (2): 232–45. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2024.500/ (in Russian)

41. Syed Y. Y. Rezafungin: First Approval. Drugs. 2023; 83 (9): 833–840. doi: 10.1007/s40265-023-01891-8.

42. Logan A., Wolfe A., Williamson J. C. Antifungal Resistance and the Role of New Therapeutic Agents. Curr Infect Dis Rep. 2022; 24 (9): 105–116. doi: 10.1007/s11908-022-00782-5.

43. Ортенберг Э. А. Перспективные антимикотики для терапии инвазивных грибковых инфекций (краткий обзор литературы). Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2023; 25 (2): 165–170.

44. Gow N. A. R., Johnson C., Berman J., Coste A. T., Cuomo C. A., Perlin D. S. et al. The importance of antimicrobial resistance in medical mycology. Nat Commun. 2022; 13: 5352. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32249-5.

45. Chen M., Hu D., Li T., Zheng D., Liao W., Xia X., Cao C. The epidemiology and clinical characteristics of fungemia in a tertiary hospital in Southern China: A 6-Year Retrospective Study. Mycopathologia. 2023; 188 (4): 353–360. doi: 10.1007/s11046-023-00757-7.

46. Веселов А. В., Козлов Р. С. Инвазивный кандидоз: современные аспекты эпидемиологии, диагностики, терапии и профилактики у различных категорий пациентов. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2016; 18 (2): 1–105.

47. Веселов А. В. Современное место эхинокандинов в терапии и профилактике инвазивных микозов: краткий обзор. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2020; 22 (3): 197–209.

48. Pfaller M. A., Diekema D. J., Turnidge J. D., Castanheira M., Jones R. N. Twenty years of the sentry antifungal surveillance program: results for Candida species from 1997-2016. Open Forum Infect Dis. 2019; 6 (Suppl 1): S79–S94. doi: 10.1093/ofid/ofy358.

49. Vallabhaneni S., Cleveland A. A., Farley M. M., Harrison L. H., Schaffner W., Beldavs Z. G. et al. Epidemiology and risk factors for echinocandin nonsusceptible Candida glabrata bloodstream infections: data from a large Multisite Population-Based Candidemia Surveillance Program, 2008–2014. Open Forum Infect Dis. 2015; 2 (4): ofv163. doi: 10.1093/ofid/ofv163.

50. Chowdhary A., Prakash A., Sharma C., Kordalewska M., Kumar A., Sarma S. et al. A multicentre study of antifungal susceptibility patterns among 350 Candida auris isolates (2009-17) in India: role of the ERG11 and FKS1 genes in azole and echinocandin resistance. J Antimicrob Chemother. 2018; 73: 891–899. https://doi.org/10.1093/jac/dkx480.

51. Lockhart S. R., Etienne K. A., Vallabhaneni S., Farooqi J., Chowdhary A., Govender N. P. et al. Simultaneous emergence of multidrug-resistant candida auris on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses. Clin Infect Dis. 2017; 64: 134–40. https://doi.org/10.1093/cid/ciw691.

52. Беженар М. Б., Плахова К. И. Механизмы развития резистентности к противогрибковым препаратам грибов рода Candida при рецидивирующем течении урогенитального кандидоза. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2020; 38 (1): 15–23. https://doi.org/10.17116/molgen20203801115.

53. Logan A., Wolfe A., Williamson J. C. Antifungal resistance and the role of new therapeutic agents. Curr Infect Dis Rep. 2022; 24 (9): 105–116. doi: 10.1007/s11908-02200782-5.

54. Wang, Q., Cai, X., Li, Y., Zhao J., Liu Z., Jiang Y. et al. Molecular identification, antifungal susceptibility, and resistance mechanisms of pathogenic yeasts from the China antifungal resistance surveillance trial (CARST-fungi) study. Frontiers in Microbiology. 2022; 13: 1006375. doi: 10.3389/fmicb.2022.1006375.

55. Ahmed M. Z., Rao T., Saeed A., Mutahir Z., Hameed S., Inayat S. et al. Antifungal drugs: mechanism of action and resistance. Biochemistry of Drug Resistance. 2021; 5: 143–165.

56. Gutierrez-Perez C., Puerner C., Jones J. T., Vellanki S., Vesely E. M., Xatse M. A. et al. Unsaturated fatty acid perturbation combats emerging triazole antifungal resistance in the human fungal pathogen Aspergillus fumigatus. mBio. 2024; 15 (7): e0116624. doi: 10.1128/mbio.01166-24.

57. Pata J., Moreno A., Wiseman B., Magnard S., Lehlali I., Dujardinet M. et al. Purification and characterization of Cdr1, the drug-efflux pump conferring azole resistance in Candida species. Biochimie. 2024; 220: 167–178. doi: 10.1016/j.biochi.2023.12.007.

58. Sen P., Vijay M., Kamboj H., Gupta L., Shankar J., Vijayaraghavan P. cyp51A mutations, protein modeling, and efflux pump gene expression reveals multifactorial complexity towards understanding Aspergillus section Nigri azole resistance mechanism. Sci Rep. 2024; 14 (1): 6156. doi: 10.1038/s41598-024-55237-9.

59. Perlin D. S. Echinocandin resistance, susceptibility testing and prophylaxis: implications for patient management. Drugs. 2014; 74 (14): 1573–1585. doi: 10.1007/s40265-014-0286-5.

60. Meersseman W., Lagrou K., Maertens J., Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Infect Dis. 2007; 45 (2): 205–216. doi: 10.1086/518852.

61. Диагностика и лечение микозов. Под ред. Д. Р. Хоспентала, М. Дж. Риналди. Пер. с англ. под ред. Ю.В.Сергеева. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2013; 448.

62. Сергеев А. Ю., Сергеев Ю. В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. М.: Изд-во Бином, 2008; 480.

63. Кулько А. Б. Активность in vitro амфотерицина В, вориконазола, итраконазола и позаконазола в отношении основных и редко встречающихся возбудителей аспергиллеза. Успехи медицинской микологии. 2017; 17: С. 333–336.

64. van der Linden J. W.M., Arendrup M. C., Warris A., Lagrou K., Pelloux H., Hauser P. M. et al. Prospective multicenter international surveillance of azole resistance in Aspergillus fumigatus. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (6): 1041–1044. doi: 10.3201/eid2106.140717.

65. Shishodia S.K, Tiwari S., Shankar J. Resistance mechanism and proteins in Aspergillus species against antifungal agents. Mycology. 2019; 10: 151–65. https://doi.org/10.1080/21501203.2019.1574927.

66. Morogovsky A., Handelman M., Abou Kandil A., Shadkchan Y., Osherov N. Horizontal gene transfer of triazole resistance in Aspergillus fumigatus. Microbiol Spectr. 2022; 10 (3): e0111222. doi: 10.1128/spectrum.01112-22.