Особенности производства и контроля качества соматотерапевтических лекарственных препаратов на основе мезенхимальных стволовых клеток

   Цель. Изучение международного опыта обеспечения качества препаратов на основе мезенхимальных стволовых/стромальных клеток (МСК) для выявления особенностей стратегии контроля качества при производстве и экспертной оценке в рамках процедуры государственной регистрации в РФ.

   Материал и методы. Представленные материалы получены из нормативной документации регуляторных органов США, ЕС, Австралии, Республики Кореи и Японии, с официального сайта Международного общества по изучению стволовых клеток, а также из опубликованных научных исследований.

   Результаты. В настоящее время в мире разрешены к коммерческому использованию восемь препаратов, содержащих МСК, и около тысячи находятся на разных фазах клинических исследований. При анализе опыта проведения контроля качества этих препаратов были выявлены особенности и риски, связанные с их производством и природой клеточного компонента. Так, использование донорского материала и реактивов животного происхождения обуславливает риски инфицирования и возникновения иммуногенности; необходимость культивирования МСК связано с риском туморогенеза; образование промежуточных продуктов в ходе производственного процесса и их криоконсервация приводит к необходимости создания и характеризации банков клеток; разнообразие механизмов действия МСК требует чёткого объяснения способа достижения терапевтического эффекта; вариабельность донорского материала и методов обработки клеток делает затруднительным получение продукта с воспроизводимым составом. Данные особенности и риски составляют основу стратегии и стандартизации контроля качества этой группы препаратов. Как следствие, контроль качества приобретает ряд особенностей: ортогональный подход при исследовании подлинности и активности продукта, с доказательством механизма действия; необходимость характеризации клеток в процессе культивирования и составления отдельных спецификаций на промежуточные продукты и активную субстанцию; проведение исследований содержания примесей, иммуногенности (для препаратов аллогенного применения) и туморогенного потенциала; возможность отсутствия результатов тестов на стерильность и микоплазму на момент введения препарата пациенту.

1. Kelly K., Rasko J. E. J. Mesenchymal stromal cells for the treatment of graft versus host disease. Front Immunol. 2021; 12: 761616. doi: 10.3389/fimmu.2021.761616.

2. Saeedi P., Halabian R., Imani Fooladi A. A. A revealing review of mesenchymal stem cells therapy, clinical perspectives and modification strategies. Stem Cell Investig. 2019; 6: 34. doi: 10.21037/sci.2019.08.11.

3. Markov A., Thangavelu L., Aravindhan S., Zekiy A. O., Jarahian M., Chartrand M. S. et al. Mesenchymal stem/stromal cells as a valuable source for the treatment of immune-mediated disorders. Stem Cell Res Ther. 2021; 12 (1): 192. doi: 10.1186/s13287-021-02265-1.

4. Gu J., Huang L., Zhang C., Wang Y., Zhang R., Tu Z. et al. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 43. doi: 10.1186/s13287-019-1545-x.

5. Köhnke R., Ahlers M. O., Birkelbach M. A., Ewald F., Krueger M., Fiedler I. et al. Temporomandibular joint osteoarthritis: regenerative treatment by a stem cell containing advanced therapy medicinal product (ATMP) — an in vivo animal trial. Int J Mol Sci. 2021; 22 (1): 443. doi: 10.3390/ijms22010443.

6. Najar M., Melki R., Khalife F., Lagneaux L., Bouhtit F., Agha D. M. et al. Therapeutic mesenchymal stem/stromal cells: value, challenges and optimization. Front Cell Dev Biol. 2022; 9: 716853. doi: 10.3389/fcell.2021.716853.

7. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini Fc, Krause Ds, et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006; 8 (4): 315–317. doi: 10.1080/14653240600855905.

8. Guadix J. A., López-Beas J., Clares B., Soriano-Ruiz J. L., Zugaza J. L., Gálvez-Martín P. Principal criteria for evaluating the quality, safety and efficacy of hmsc-based products in clinical practice: current approaches and challenges. Pharmaceutics. 2019; 11 (11): 552. doi: 10.3390/pharmaceutics11110552.

9. Malagutti-Ferreira M. J., Crispim B. A., Barufatti A., Cardoso S. S., Guarnier L. P., Rodriguez F. F. et al. Genomic instability in long-term culture of human adipose-derived mesenchymal stromal cells. Braz J Med Biol Res. 2023; 56: e12713. doi: 10.1590/1414-431X2023e12713.

10. Neri S. Genetic stability of mesenchymal stromal cells for regenerative medicine applications: a fundamental biosafety aspect. Int J Mol Sci. 2019; 20 (10): 2406. doi: 10.3390/ijms20102406.

11. Guidelines for Stem Cell Research and Clinical Translation. — International Society for Stem Cell Research, 2021 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.isscr.org/guidelines.

12. Mebarki M., Abadie C., Larghero J., Cras A. Human umbilical cordderived mesenchymal stem/stromal cells: a promising candidate for the development of advanced therapy medicinal products. Stem Cell Res Ther. 2021; 12 (1): 152. doi: 10.1186/s13287-021-02222-y.

13. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03. 11. 2016 N 78 (ред. от 20. 10. 2023) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Доступно по: https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_207379/7aff57bb273e91991b238c5aef207710342103f7/. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

14. Расторгуева А. А., Астрелина Т. А., Брунчуков В. А., Сучкова Ю. Б., Кобзева И. В., Усупжанова Д. Ю. и др. Эффективность применения МСК крыс и человека и их кондиционированных сред при местных лучевых поражениях на модели лабораторных животных. Гены и клетки. 2022; 17 (3): 194.

15. Рудаков В. С., Астрелина Т. А., Губарев К. К., Журбин А. С., Светлакова Д. С., Восканян С. Э. Влияние трансплантации аллогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток костного мозга на летальность и продолжительность жизни после обширных резекций печени : экспериментальное исследование. Клиническая и экспериментальная хирургия. 2019; 7 (2): 31–37. doi: 10.24411/2308-1198-2019-12004.

16. Рубникович С. П., Денисова Ю. Л., Андреева В. А., Панасенкова Г. Ю., Хомич И. С. Применение мезенхимальных стволовых клеток в лечении рецессии десны в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 25 (5): 169–174. doi: 10.25207/1608-6228-2018-25-5-83-92.

17. Galstian G. M., Parovichnikova E. N., Makarova P. M., Kuzmina L. A., Troitskaya V. V., Gemdzhian E.,. Drize N. I., Savchenko V. G. The results of the russian clinical trial of mesenchymal stromal cells (MSCs) in severe neutropenic patients (pts) with septic shock (SS) (RUMCESS trial). Blood. 2015; 126 (23): 2220. doi: 10.1182/blood.V126.23.2220.2220.

18. Konoplyannikov M. A., Knyazev O. V., Baklaushev V. P. MSC therapy for inflammatory bowel disease. Journal of Clinical Practice. 2021; 12 (1): 53–65. doi: 10.17816/clinpract64530.

19. Воротеляк Е. А., Моргун Е. И., Чермных Э. С., Роговая О. С., Калабушева Е. П. Регенерация кожи: очевидные модели и неочевидные результаты. Гены и клетки. 2022; 17 (3): 47.

20. Alofisel Injection. Assessment Report (EMEA/H/C/004258/0000). — European Medicines Agency (EMA), 2017 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/alofisel-epar-public-assessment-report_en.pdf documents/a.

21. Alofisel Injection. Review Report. — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), 2021 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.pmda.go.jp/files/000246420.pdf.

22. Australian Public Assessment Report for Remestemcel-L, ex vivo adult human mesenchymal stem cells. Prochymal. — Therapeutic Goods Administration (TGA), 2015 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.tga.gov.au/sites/default/files/auspar-remestemcel-l-150315.pdf.

23. Temcell H. S. Inj. Review Report. — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), 2015 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.pmda.go.jp/files/000215658.pdf.

24. Stemirac for Injection. Review Report. — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA), 2018 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.pmda.go.jp/files/000231946.pdf.

25. Gupta P. K., Chullikana A., Parakh R., Desai S., Das A., Gottipamula S. et al. A double blind randomized placebo controlled phase I/II study assessing the safety and efficacy of allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cell in critical limb ischemia. J Transl Med. 2013; 10 (11): 143. doi: 10.1186/1479-5876-11-143.

26. Stempeutics [Internet]. Biotech Company, Bangalore [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.stempeutics.com/.

27. Ministry of Food and Drug Safety, Republic of Korea [Internet]. Biological Products. CARTISTEM® [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_30/view.do?seq=69798&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=1.

28. Ministry of Food and Drug Safety, Republic of Korea [Internet]. Biological Products. Cellgram® [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_30/view.do?seq=70957&srchFr=&srchTo=&srchWord=&srchTp=&itm_seq_1=0&itm_seq_2=0&multi_itm_seq=0&company_cd=&company_nm=&page=1.

29. Ministry of Food and Drug Safety, Republic of Korea [Internet]. Biological Products. Cupistem® [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_30/view.do?seq=71337.

30. Ministry of Food and Drug Safety, Republic of Korea [Internet]. Biological Products. Neuronata-R® [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.mfds.go.kr/eng/brd/m_30/view.do?seq=70956.

31. Han Y., Yang J., Fang J., Zhou Y., Candi E., Wang J. et al. The secretion profile of mesenchymal stem cells and potential applications in treating human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 92. doi: 10.1038/s41392-022-00932-0.

32. Ullah M., Liu D. D., Thakor A. S. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement. iScience. 2019; 15: 421–438. doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004.

33. Kallmeyer K., Pepper M. S. Homing properties of mesenchymal stromal cells. Expert Opin Biol Ther. 2015; 15 (4): 477–479. doi: 10.1517/14712598.2015.997204.

34. Fu X., Liu G., Halim A., Ju Y., Luo Q., Song A. G. Mesenchymal stem cell migration and tissue repair. Cells. 2019; 8 (8): 784. doi: 10.3390/cells8080784.

35. Szydlak R. Biological, chemical and mechanical factors regulating migration and homing of mesenchymal stem cells. World J Stem Cells. 2021; 13 (6): 619–631. doi: 10.4252/wjsc.v13.i6.619.

36. Dergilev K. V., Shevchenko E. K., Tsokolaeva Z. I., Beloglazova I. B., Zubkova E. S., Boldyreva M. A. et al. Cell sheet comprised of mesenchymal stromal cells overexpressing stem cell factor promotes epicardium activation and heart function improvement in a rat model of myocardium infarction. Int J Mol Sci. 2020; 21 (24): 9603. doi: 10.3390/ijms21249603.

37. Reflection paper on stem cell-based medicinal products (EMEA/CAT/571134/2009). — European Medicines Agency, 2011 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://pharmadvisor.ru/documents/ss3575/ss3575.html.

38. Wang L. T., Liu K. J., Sytwu H. K., Yen M. L., Yen B. L. Advances in mesenchymal stem cell therapy for immune and inflammatory diseases: Use of cell-free products and human pluripotent stem cell-derived mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl. Med. 2021; 10: 1288–1303. doi: 10.1002/sctm.21-0021.

39. Salem B. M. S., Hensel N. F., Battiwalla M., Keyvanfar K., Stroncek D. F., Gee A. P. et al. Quantitative activation suppression assay to evaluate human bone marrow-derived mesenchymal stromal cell potency. Cytotherapy. 2015; 17: 1675–1686. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.08.008.

40. Yun C., Haixiang S., Hui Z., Xianghong Z., Xiaoqiu T., Guijun Y. et al. Allogeneic cell therapy using umbilical cord MSCs on collagen scaffolds for patients with recurrent uterine adhesion: a phase I clinical trial. Stem Cell Res Ther. 2018; 9: 192. doi: 10.1186/s13287-018-0904-3.

41. Najar M., Raicevic G., Fayyad-Kazan H., Bron D., Toungouz M., Lagneaux L. Mesenchymal stromal cells and immunomodulation: a gathering of regulatory immune cells. Cytotherapy. 2016; 18: 160–171. doi: 10.1016/j.jcyt.2015.10.011

42. Song Y., Lim J. Y., Lim T., Im K. I., Kim N., Nam Y. S. et al. Human mesenchymal stem cells derived from umbilical cord and bone marrow exert immunomodulatory effects in different mechanisms. World J Stem Cells. 2020; 12 (9): 1032–1049. doi: 10.4252/wjsc.v12.i9.1032.

43. Rebelatto C. L. K., Boldrini-Leite L. M., Daga D. R., Marsaro D. B., Vaz I. M., Jamur V. R. Quality control optimization for minimizing security risks associated with mesenchymal stromal cell-based product development. Int J Mol Sci. 2023; 24 (16): 12955. doi: 10.3390/ijms241612955.

44. Fazzina R., Iudicone P., Fioravanti D., Bonanno G., Totta P., Zizzari I. G. et al. Potency testing of mesenchymal stromal cell growth expanded in human platelet lysate from different human tissues. Stem Cell Res. Ther. 2016; 7: 122. doi: 10.1186/s13287-016-0383-3.

45. Xie Y., Liu W., Liu S., Wang L., Mu D., Cui Y., Cui Y., Wang B. The quality evaluation system establishment of mesenchymal stromal cells for cell-based therapy products. Stem Cell Res Ther. 2020; 11 (1): 176. doi: 10.1186/s13287-020-01696-6.

46. Wang H., Zhao T., Xu F., Li Y., Wu M., Zhu D. et al. How important is differentiation in the therapeutic effect of mesenchymal stromal cells in liver disease. Cytotherapy. 2014; 16: 309–318. doi: 10.1016/j.jcyt.2013.07.011.

47. Li D. R., Cai J. H. Methods of isolation, expansion, differentiating induction and preservation of human umbilical cord mesenchymal stem cells. Chin Med. J. 2012; 125: 4504–4510.

48. Santilli F., Fabrizi J., Pulcini F., Santacroce C., Sorice M., Delle-Monache S. et al. Gangliosides and their role in multilineage differentiation of mesenchymal stem cells. Biomedicines. 2022; 10: 3112. doi: 10.3390/biomedicines10123112.

49. Costela-Ruiz V. J., Melguizo-Rodríguez L., Bellotti C., Illescas-Montes R., Stanco D., Arciola C. R. et al. Different sources of mesenchymal stem cells for tissue regeneration: a guide to identifying the most favorable one in orthopedics and dentistry applications. Int J Mol Sci. 2022; 23 (11): 6356. doi: 10.3390/ijms23116356.

50. Mattar P., Bieback K. Comparing the immunomodulatory properties of bone marrow, adipose tissue, and birth-associated tissue mesenchymal stromal cells. Front Immunol. 2015; 6: 560. doi: 10.3389/fimmu.2015.00560.

51. Voisin C., Cauchois G., Reppel L., Laroye C., Louarn L., Schenowitz C. et al. Are the immune properties of mesenchymal stem cells from wharton’s jelly maintained during chondrogenic differentiation? J. Clin Med. 2020; 9: 423. doi: 10.3389/fimmu.2015.00560.

52. Wang Y., Liu Y., Fan Z., Liu D., Wang F., Zhou Y. IGFBP2 enhances adipogenic differentiation potentials of mesenchymal stem cells from Wharton’s jelly of the umbilical cord via JNK and Akt signaling pathways. PLoS ONE. 2017; 12: e0184182. doi: 10.1371/journal.pone.0184182.

53. Mohamed-Ahmed S., Fristad I., Lie S. A., Suliman S., Mustafa K., Vindenes H. et al. Adipose-derived and bone marrow mesenchymal stem cells: a donor-matched comparison. Stem Cell Res. Ther. 2018; 9: 168. doi: 10.1186/s13287-018-0914-1.

54. Fitzgerald J. C., Shaw G., Murphy J. M., Barry F. Media matters: culture medium-dependent hypervariable phenotype of mesenchymal stromal cells. Stem Cell Res Ther. 2023; 14: 363. doi: 10.1186/s13287-023-03589-w.

55. Christy B. A., Herzig M. C., Montgomery R. K., Delavan C., Bynum J. A., Reddoch K. M. et al. Procoagulant activity of human mesenchymal stem cells. J. Trauma Acute Care Surg. 2017; 83: S164–S169. doi: 10.1097/ta.0000000000001485.

56. Mori Y., Ohshimo J., Shimazu T., He H., Takahashi A., Yamamoto Y. et al. Improved explant method to isolate umbilical cord-derived mesenchymal stem cells and their immunosuppressive properties. Tissue Eng. Part C Methods 2015; 21: 367–372. doi: 10.1089/ten.TEC.2014.0385.

57. Hendijani F. Explant culture: An advantageous method for isolation of mesenchymal stem cells from human tissues. Cell Prolif. 2017; 50 (2): e12334. doi: 10.1111/cpr.12334.

58. Pal R., Gupta P. K., Kemburu P. K., Prasanna J., Totey S., Seetharam R. N., et al. inventor; Stempeutics Research Pvt Ltd, assignee. Methods of preparing mesenchymal stem cells, compositions and kit thereof. United States patent US8956862B2. 2015 Feb 17.

59. Böhrnsen F., Schliephake H. Supportive angiogenic and osteogenic differentiation of mesenchymal stromal cells and endothelial cells in monolayer and co-cultures. Int J Oral Sci. 2016; 8 (4): 223–230. doi: 10.1038/ijos.2016.39.

60. Widholz B., Tsitlakidis S., Reible B., Moghaddam A., Westhauser F. Pooling of patient-derived mesenchymal stromal cells reduces inter-individual confounder-associated variation without negative impact on cell viability, proliferation and osteogenic differentiation. Cells. 2019; 8 (6): 633. doi: 10.3390/cells8060633.

61. ClinicalTrials.gov [Internet]. National Library of Medicine [cited 2024 Feb 22]. Available from: www.clinicaltrials.gov.

62. Guide to the quality and safety of tissues and cells for human application/EDQM, 5^th Edition. — European Committee (Partial Agreement) on Organ Transplantation (CD-P-TO), 2022 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://cnrha.sanidad.gob.es/documentacion/bioetica/pdf/guide-to-the-quality-and-safety-of-tissues-and-cells-for-human-application-5th-edi.PDF.

63. Thompson M., Mei S. H. J., Wolfe D., Champagne J., Fergusson D., Stewart D. J. et al. Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe : An updated systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine. 2020; 19: 100249. doi: 10.1016/j.eclinm.2019.100249.

64. Blázquez-Prunera A., Díez J. M., Gajardo R., Grancha S. Human mesenchymal stem cells maintain their phenotype, multipotentiality, and genetic stability when cultured using a defined xeno-free human plasma fraction. Stem Cell Res. Ther. 2017; 8: 103. doi: 10.1186/s13287-017-0552-z.

65. Implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for the donation, procurement and testing of human tissues and cells. Commission Directive 2012/39/EU of 26 November 2012 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02006L0017-20121217&rid = 1.

66. Implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards traceability requirements, notification of serious adverse reactions and events and certain technical requirements for the coding, processing, preservation, storage and distribution of human tissues and cells. Commission Directive (EU) 2015/565 of 8 April 2015 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:02006L0086-20150429&qid=1453620381230&from=EN.

67. Testing Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/P): Specific Requirements. Specific Requirements. — U.S. Food and Drug Administration (FDA), 2019 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/testing-donors-human-cells-tissues-and-cellular-and-tissue-based-products-hctp-specific-requirements.

68. Liu W. X. Y., Gao T., Huang F., Wang L., Ding L., Wang W. et al. Reflection and observation: cell-based screening failing to detect HBV in HUMSCs derived from HBV-infected mothers underscores the importance of more stringent donor eligibility to reduce risk of transmission of infectious diseases for stem cell-based medical products. Stem Cell Res Ther. 2018; 9: 177. doi: 10.1186/s13287-018-0920-3.

69. Recommendations to Reduce the Possible Risk of Transmission of Creutzfeldt-Jakob Disease and Variant Creutzfeldt-Jakob Disease by Blood and Blood Components. Guidance for Industry — U. S. Food and Drug Administration (FDA). 2022 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.fda.gov/media/124156/download.

70. Torre M. L., Lucarelli E., Guidi S., Ferrari M., Alessandri G., De Girolamo L. et al. Ex vivo expanded mesenchymal stromal cell minimal quality requirements for clinical application. Stem Cells Dev. 2015; 24: 677–685. doi: 10.1089/scd.2014.0299.

71. Cornelio D. A., Tavares J. C. M., Pimentel T. V. C. A., Cavalcanti-Jr G. B., Medeiros S. R. B. Cytokinesis-block micronucleus assay adapted for analyzing genomic instability of human mesenchymal stem cells. Stem Cells Dev. 2014; 23 (8): 823–838. doi: 10.1089/scd.2013.0383.

72. Bonassi S., El-Zein R., Bolognesi C., Fenech M. Micronuclei frequency in peripheral blood lymphocytes and cancer risk: Evidence from human studies. Mutagenesis. 2011; 26 (1): 93–100. doi: 10.1093/mutage/geq075.

73. Sharma S., Bhonde R. Influence of nuclear blebs and micronuclei status on the growth kinetics of human mesenchymal stem cells. J Cell Physiol. 2015; 230 (3): 657–666. doi: 10.1002/jcp.24789.

74. Sharma S., Bhonde R. Genetic and epigenetic stability of stem cells: Epigenetic modifiers modulate the fate of mesenchymal stem cells. Genomics. 2020; 112 (5): 3615–3623. doi: 10.1016/j.ygeno.2020.04.022.

75. Guidelines on Good Manufacturing Practice for Advanced Therapy Medicinal Products. — European Medicines Agency (EMA), 2017 [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://health.ec.europa.eu/system/files/2017-04/pharm731_2ib_atmps_guidelines_0.pdf.

76. Новости фармацевтической отрасли [интернет]. Фармпром. Отраслевой информационный портал. Доступно по: https://pharmprom.ru/eek-planiruet-obnovit-pravila-nadlezhashhej-proizvodstvennoj-praktiki-eaes. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

77. WHO good manufacturing practices for biological products. Annex 2 [cited 2024 Feb 22]. — World Health Organization (WHO) [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/gmp/annex-2-who-good-manufacturing-practices-for-biological-products.pdf?sfvrsn=995d5518_2&download=true

78. Current Good Manufacturing Practice for Animal Cells, Tissues, and Celland Tissue-Based Products Guidance for Industry. — U.S. Food and Drug Administration (FDA) [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.fda.gov/media/147150/download.

79. ОФС.1.1.0024.18. Уменьшение риска передачи возбудителей губчатой энцефалопатии животных при применении лекарственных средств. Общая фармакопейная статья. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Доступно по: https://e-ecolog.ru/docs/co-SuuoXoo0NpqhM6nIeie. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

80. Heparin Sodium Solution for Dialysis. — Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) [cited 2024 Feb 22]. Available from: https://www.pmda.go.jp/files/000231281.pdf.

81. Гепарин натрия. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС). Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx?RegNumber=&MnnR=&lf=&TradeNmR=%d0%93%d0%b5%d0%bf%d0%b0%d1%80%d0%b8%d0%bd&OwnerName=&MnfOrg=&MnfOrgCountry=&isfs=0&regtype=1%2c6&pageSize=10&order=Registered&orderType=desc&pageNum=1. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

82. Wilson A., Hodgson-Garms M., Frith J. E., Genever P. Multiplicity of mesenchymal stromal cells: finding the right route to therapy. Front Immunol. 2019; 10: 1112. doi: 10.3389/fimmu.2019.01112.

83. Banfi A., Muraglia A., Dozin B., Mastrogiacomo M., Cancedda R., Quarto R. Proliferation kinetics and differentiation potential of ex vivo expanded human bone marrow stromal cells: implications for their use in cell therapy. Exp Hematol. 2000; 28: 707–715. doi: 10.1016/S0301-472X(00)00160-0.

84. Yang Y.-H.K., Ogando C. R., Wang See C., Chang T.-Y., Barabino G. A. Changes in phenotype and differentiation potential of human mesenchymal stem cells aging in vitro. Stem Cell Res Ther. 2018; 9: 131. doi: 10.1186/s13287-018-0876-3.

85. Russell A. L., Lefavor R., Durand N., Glover L., Zubair A. C. Modifiers of mesenchymal stem cell quantity and quality. Transfusion. 2018; 58: 1434–1440. doi: 10.1111/trf.14597.

86. Selich A., Daudert J., Hass R., Philipp F., von Kaisenberg C., Paul G. et al. Massive clonal selection and transiently contributing clones during expansion of mesenchymal stem cell cultures revealed by lentiviral RGB-barcode technology. Stem Cells Transl Med. 2016; 5: 591–601. doi: 10.5966/sctm.2015-0176.

87. Mizukami A., Swiech K. Mesenchymal stromal cells: from discovery to manufacturing and commercialization. Stem Cells Int. 2018; 2018: 4083921. doi: 10.1155/2018/4083921.

88. Chen X., Huang J., Wu J., Hao J., Fu B., Wang Y. et al. Human mesenchymal stem cells. Cell Proliferation. 2022; 55: e13141. doi: 10.1111/cpr.13141.

89. Hao J., Cao J., Wang L., Ma A., Chen Si., Ding J. et al. Requirements for human embryonic stem cells. Cell Prolif. 2020; 53 (12): e12925. doi: 10.1111/cpr.12925.

90. ОФС.2.6.1. Стерильность. Общая фармакопейная статья. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Доступно по: https://rceth.by/Documents/3mz9dr20110602N2-6-1.pdf. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

91. ОФС.2.1.6.1. Стерильность (201060001-2019). Общая фармакопейная статья. Фармакопея Евразийского экономического союза. Доступно по: https://sudact.ru/law/reshenie-kollegii-evraziiskoi-ekonomicheskoi-komissii-ot-11082020_5/farmakopeia/2/2.1/2.1.6/2.1.6.1/. Ссылка активна на 22.02.2024.

92. Jacobs M. R., Good C. E., Fox R. M., Roman K. P., Lazarus H. M. Microbial contamination of hematopoietic progenitor and other regenerative cells used in transplantation and regenerative medicine. Transfusion. 2013; 53: 2690–2696. doi: 10.3343/alm.2023.43.5.477.

93. Stormer M., Wood E. M., Schurig U., Karo O., Spreitzer I., McDonald C.P. et al. Bacterial safety of cell-based therapeutic preparations, focusing on hematopoietic progenitor cells. Vox Sang. 2014; 106: 285–296. doi: 10.1111/vox.12097.

94. Рощина М. В., Гунар О. В., Сахно Н. Г. Применимость альтернативного метода для анализа стерильности лекарственных препаратов. Химико-фармацевтический журнал. 2017; 51 (11): 61–64. doi: 10.30906/0023-1134-2017-51-11-61-64.

95. Водякова М. А., Сайфутдинова А. Р., Мельникова Е. В., Олефир Ю. В. Сравнение требований фармакопей мира к качеству клеточных линий. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020; 20 (3): 159–173. doi: 10.30895/2221-996X-2020-20-3-159-173.

96. ОФС.1.7.2.0031.15 Испытание на присутствие микоплазм. Общая фармакопейная статья. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Доступно по: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-7-2-0031-15-ispytanie-na-prisutstvie-mikoplazm/. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

97. Zhi Y., Mayhew A., Seng N., Takle G. B. Validation of a PCR method for the detection of mycoplasmas according to European Pharmacopoeia section 2.6.7. Biologicals. 2010; 38 (2): 232–237. doi: 10.1016/j.biologicals.2009.11.003.

98. ОФС.1.2.4.0006.15 Бактериальные эндотоксины. Общая фармакопейная статья. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Доступно по: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0006-15-bakterialnye-endotoksiny/. Ссылка активна на 22. 02. 2024.

99. ОФС. 2.1.6.8. Бактериальные эндотоксины (201060008-2019). Общая фармакопейная статья. Фармакопея Евразийского экономического союза. Доступно по: https://sudact.ru/law/reshenie-kollegii-evraziiskoi-ekonomicheskoi-komissii-ot-11082020_5/farmakopeia/2/2.1/2.1.6/2.1.6.8/. Ссылка активна на 22. 02. 2024.