Переносимость линезолида в индивидуальных режимах химиотерапии туберкулёза с множественной и пред-широкой лекарственной устойчивостью возбудителя у подростков

   Актуальность. Эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) / предширокой лекарственной устойчивостью (пре-ШЛУ) микобактерий (МБТ) напрямую связана с переносимостью химиотерапии, в том числе линезолида, относящегося к препаратам группы А.

   Цель — изучить частоту развития, виды побочных реакций (ПР) на линезолид и возможности их коррекции у подростков, больных туберкулёзом с МЛУ/пре-ШЛУ МБТ.

   Методы. В ретроспективное исследование включено 38 пациентов (13–17 лет), с различными формами туберкулёза органов дыхания; с МЛУ МБТ — 52,6 %, пре-ШЛУ — 42,1 %, широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ) — 5,3 %. Оценивали уровни: эозинофилов, гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов; АЛТ, АСТ. Иммунологическое исследование (реакция бласттрансформации лимфоцитов) на переносимость линезолида. Побочные реакции оценивались по виду (аллергические, токсические, токсико-аллергические) и степени тяжести.

   Результаты. Развитие ПР на линезолид зафиксировано у 34,2 % пациентов, преобладали токсические ПР — в 76,9 % случаев. Наиболее частой ПР была анемия — 46,2 %, в 80 % случаев отмечалось развитие реакций 1–2 степени тяжести. Иммунологическое подтверждение получено в 30,8 % случаев у пациентов с аллергическими и токсико-аллергической реакциями. У 84,6 % пациентов потребовалась кратковременная отмена линезолида и симптоматическая терапия.

   Заключение. Несмотря на высокую частоту побочных реакций, наблюдаемых при назначении линезолида, большинство из них были лёгкими и подлежали коррекции без длительной отмены препарата.

1. Zhou C. C., Swaney S. M., Shinabarger D. L., Stockman B. J. 1H nuclear magnetic resonance study of oxazolidinone binding to bacterial ribosomes. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 625–629. doi: 10.1128/aac.46.3.625-629.2002.

2. Leach K. L., Swaney S. M., Colca J. R., McDonald W.G., Blinn J. R., Thomasco L. M. et al. The site of action of oxazolidinone antibiotics in living bacteria and in human mitochondria. Mol Cell. 2007; 26: 393–402. doi: 10.1016/j.molcel.2007.04.005.

3. Eimer J., Frechet-Jachym M., Le Du D., Caumes E., El-Helali N., Marigot-Outtandy D. et al. Association Between Increased Linezolid Plasma Concentrations and the Development of Severe Toxicity in Multidrug-Resistant Tuberculosis Treatment. Clin Infect Dis. 2023; 76 (3): e947–e56. doi: 10.1093/cid/ciac485.

4. Zhang Z., Cheng Z., Liu Q., Shang T., Jiang L., Fu Z. et al. Safety of longer linezolid regimen in children with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China. J Glob Antimicrob Resist. 2020; 21: 375–379. doi: 10.1016/j.jgar.2019.09.019.

5. Зубова Е. Д., Тахтоходжаева Г. Р., Киселевич О. К., Юсубова А. Н. Эффективность режимов химиотерапии с включением линезолида у детей и подростков, больных туберкулёзом. Туберкулёз и социально-значимые заболевания. 2023; 4 (44): 39–46. doi: 10.54921/2413-0346-2023-11-4-39-46.

6. Prieto L. M., Santiago B., Del Rosal T., Carazo B., Jiménez A. B., Pérez-Gorricho B. et al. Spanish Paediatric TB Research Network (pTBred). Linezolid-containing Treatment Regimens for Tuberculosis in Children. Pediatr Infect Dis J. 2019; 38 (3): 263–267. doi: 10.1097/INF.0000000000002093.

7. Юхименко Н. В., Губкина М. Ф., Стерликова С. С. Переносимость противотуберкулёзной терапии у детей. Вестник ЦНИИТ. 2024; 0 (1): 34–42. doi: 10.57014/2587-6678-2024-0-1-34-42.

8. Клинические рекомендации «Туберкулёз у детей» Российское Общество Фтизиатров. — 2024 г. — 130 с. Доступно по: https://rof-tb.ru/upload/iblock/a34/ens4ys2ldl7tc0d3s1eo05rcvdiv58hr.pdf/ Ссылка активна на 10. 03. 2025.

9. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 5: management of tuberculosis in children and adolescents. WHO, 2022, 128 р. Available from: https://www.who.int/publications/i/item/9789240046764.

10. Division of Microbiology and Infection Diseases (DMID) adult toxicity table. National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, 2007. Available from: http://www.niaid.nih.gov/LabsAndResources/resources/DMIDClinRsrch/Documents/dmidadulttox.pdf.

11. Okada R., Nakachi S., Inokuma S. The severity of peripheral blood eosinophilia indicates an eosinophilia-associated disease corresponding to its level. Allergol Int. 2016; 65 (1): 112–4. doi: 10.1016/j.alit.2015.07.006.

12. Патент Р. Ф. на изобретение № 2772058/ 16.05.2022 г. Бюл. № 14. «Способ лечения туберкулёза органов дыхания у детей и подростков при возникновении побочных реакций». Овсянкина Е. С., Панова Л. В., Крушинская Е. А., Хитева А. Ю., Пискунова О. А., Полуэктова Ф. А. и др. https://elibrary.ru/download/elibrary_64606287_78521401.PDF.

13. Imperial M. Z., Nedelman J. R., Conradie F., Savic R. M. Proposed Linezolid Dosing Strategies to Minimize Adverse Events for Treatment of Extensively Drug-Resistant Tuberculosis. Clin Infect Dis. 2022; 74 (10): 1736–1747. doi: 10.1093/cid/ciab699.

14. Song T., Lee M., Jeon H. S., Park Y., Dodd L. E., Dartois V. et al. Linezolid trough concentrations correlate with mitochondrial toxicity-related adverse events in the treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. EBioMedicine. 2015; 2 (11): 1627–33. doi: 10.1016/j.ebiom.2015.09.051.

15. Garcia-Prats A. J., Schaaf H. S., Draper H. R., Garcia-Cremades M., Winckler J., Wiesner L. et al. Pharmacokinetics, optimal dosing, and safety of linezolid in children with multidrug-resistant tuberculosis: Combined data from two prospective observational studies. PLoS Med. 2019; 16 (4): e1002789. doi: 10.1371/journal.pmed.1002789.

16. Zhang X., Falagas M. E., Vardakas K. Z., Wang R., Qin R., Wang J. et al. Systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of therapy with linezolid containing regimens in the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis. J Thorac Dis, 2015; 7: 603–615. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.03.10.

17. McKee E.E., Ferguson M., Bentley A. T., Marks T. A. Inhibition of mammalian mitochondrial protein synthesis by oxazolidinones. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50 (6): 2042–9. doi: 10.1128/AAC.01411-05.

18. Harausz E. P., Garcia-Prats A. J., Seddon J. A., Schaaf H. S., Hesseling A. C., Achar J. et al. Sentinel Project on Pediatric Drug-Resistant Tuberculosis. New and Repurposed Drugs for Pediatric Multidrug-Resistant Tuberculosis. Practice-based Recommendations. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195 (10): 1300–1310. doi: 10.1164/rccm.201606-1227CI.