Preview

Антибиотики и Химиотерапия

Расширенный поиск

Нативные и модифицированные микобактериальные бактериофаги: источники, технологии получения и применение в диагностике и терапии микобактериозов

https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-11-12-63-74

EDN: WRGKML

Аннотация

Микобактериальные бактериофаги (микобактериофаги) — вирусы, инфицирующие представителей рода Mycobacterium, рассматриваются как быстро развивающаяся платформа для диагностики и терапии инфекций, вызванных туберкулёзными и нетуберкулезными микобактериями (НТМ). В обзоре критически обобщены современные подходы к поиску и выделению нативных микобактериофагов из природных субстратов; биологической и морфологической характеристике микобактериофагов; их молекулярной идентификации и аннотации геномов; технологиям направленной модификации и созданию рекомбинантных фагов микобактерий с заданными свойствами; требованиям к разработке лекарственных форм с микобактериальными фагами, контролю качества и биобезопасности этих форм; стратегиям персонализированной фаготерапии НТМ-инфекций и потенциалу диагностических репортерных фагов при микобактериозах. Обсуждаются ограничения (узкий спектр литической активности, возможная резистентность бактерий, взаимодействие с иммунной системой), регуляторные и технологические барьеры, а также перспективы интеграции микобактериофаговых платформ с антибиотикотерапией и биоинженерией. Предложены стандартизованные рабочие схемы пробоподготовки, скрининга, очистки и контроля качества препаратов, содержащих микобактериофаги, а также минимальные наборы исследовательской и клинической документации.

Об авторах

Р. О. Абдрахманова
Астраханский государственный медицинский университет
Россия

Абдрахманова Радмила Охасовна — ассистент кафедры микробиологии и вирусологии, научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО ГМУ Минздрава России.

Астрахань


Конфликт интересов:

Нет



О. В. Рубальский
Астраханский государственный медицинский университет
Россия

Рубальский Олег Васильевич — д. м. н., профессор, заведующий кафедрой микробиологии и вирусологии, главный научный сотрудник Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России.

Астрахань


Конфликт интересов:

Нет



М. В. Лазько
Астраханский государственный медицинский университет
Россия

Лазько Марина Владимировна — д. б. н., профессор, начальник управления науки, профессор кафедры микробиологии и вирусологии, заведующая лабораторией Научно-исследовательского центра ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России.

Астрахань


Конфликт интересов:

Нет



А. Л. Ясенявская
Астраханский государственный медицинский университет
Россия

Ясенявская Анна Леонидовна — д. м. н., доцент, руководитель Научно-исследовательского центра, профессор кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский ГМУ» Минздрава России.

Астрахань


Конфликт интересов:

Нет



Т. С. Рубальская
ООО «ГорДиаМед»
Россия

Рубальская Татьяна Сергеевна — консультант ООО «ГорДиаМед».

Астрахань


Конфликт интересов:

Нет



Список литературы

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2024. Geneva: WHO; 2024.

2. Estaji F., Kamali A., Keikha M. Strengthening the global response to tuberculosis: insights from the 2024 WHO global TB report. J Clin Tuberc Other Mycobact Dis. 2025; 39: 100522. doi: 10.1016/j.jctube.2025.100522.

3. Murray C. J. L., Ikuta K. S., Sharara F. et al. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis. Lancet. 2022; 399 (10325): 629–655. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02724-0.

4. Prevots D. R., Marras J. E., Wagner D., Morimoto K. Global epidemiology of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: a review. Clin Chest Med. 2023; 44 (4): 675–721. doi: 10.1016/j.ccm.2023.08.012.

5. Harada K. et al. Trends in nontuberculous mycobacterial disease mortality worldwide, 2000-2022. Int J Infect Dis. 2025; [Epub ahead of print].

6. Daley C. L., Iaccarino J. M., Lange C., Cambau E., Wallace Jr. R. J., Andrejak C. et al. Treatment of nontuberculous mycobacterial pulmonary disease: an official ATS/ERS/ESCMID/IDSA guideline. Clin Infect Dis. 2020; 71 (4): e1-e36. doi: 10.1093/cid/ciaa241.

7. Dedrick R. M., Guerrero-Bustamante C., Garlena R. A., Russell D., Ford K., Harris K. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus infection. Nat Med. 2019; 25 (5): 730–733. doi: 10.1038/s41591-019-0437-z.

8. Dedrick R. M., Smith B. E., Cristinziano M., Freeman K. G., Jacobs-Sera D., Belessis Y. et al. Phage therapy of Mycobacterium infections: compassionate use of phages in 20 patients with drug-resistant mycobacterial disease. Clin Infect Dis. 2023; 76 (1): 103–112. doi: 10.1093/cid/ciac453.

9. Banaiee N., Bobadilla-del-Valle M., Riska P. F., Small P. M., Ponce-De-Leon A., Jacobs Jr. W. R. et al. Luciferase reporter mycobacteriophages for detection, identification, and antibiotic susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol. 2001; 39 (11): 3883–3888. doi: 10.1128/JCM.39.11.3883-3888.2001.

10. Mayer O., Jain P., Weisbrod T. R., Biro D., Ho L., Jacobs-Sera D. et al. Fluorescent reporter DS6A mycobacteriophages reveal unique variations in infectibility and phage production in mycobacteria. J Bacteriol. 2016; 198 (23): 3220–3232. doi: 10.1128/JB.00592-16.

11. Kropinski A. M., Mazzocco A., Waddell T. E., Lingohr E., Johnson R. P. Enumeration of bacteriophages by double agar overlay plaque assay. Methods Mol Biol. 2009; 501: 69–76. doi: 10.1007/978-1-60327-164-6_7.

12. Clokie M. R. J., Kropinski A. M. eds. Bacteriophages: Methods and Protocols, Volume 1: Isolation, Characterization, and Interactions. New York: Humana Press; 2009.

13. Göller P. C., Haro-Moreno J. M., Rodriguez-Valera F., Loessner M. J., Gomez-Sanz E. Uncovering a hidden diversity: optimized protocols for extraction of dsDNA bacteriophages from soil. Sci Rep. 2020; 8 (1): 17. doi: 10.1186/s40168-020-0795-2.

14. World Health Organization. Laboratory biosafety manual, 4th ed. Geneva: WHO; 2020.

15. CDC/NIH. Biosafety in Microbiological and Biomedical Laboratories (BMBL), 6th ed. 2020.

16. Monpoeho S., Maul A., Mignotte-Cadiergues B., Schwartzbrrod L., Billaudel S., Ferre V. Best viral elution method for enteroviruses from sludge. Appl Environ Microbiol. 2001; 67 (6): 2484–2488. doi: 10.1128/AEM.67.6.2484-2488.2001.

17. Hill V. R., Narayanan J., Gallen R. R., Ferdinand K., Cromeans T., Vinje J. Simultaneous recovery of DNA/RNA from diverse microbes. Pathogens. 2015; 4 (2): 335–351. doi: 10.3390/pathogens4020335.

18. Schriewer A., Wehlmann A., Wuertz S. Removing humic acids with DAX‑8 improves qPCR. J Microbiol Methods. 2011; 85 (1): 16–21. doi: 10.1016/j.mimet.2010.12.027.

19. Hata A., Kitajima M., Katayama H. Resin + gel filtration to mitigate inhibitors in virus quantification. Water Res. 2020; 173: 115536. doi: 10.1016/j.watres.2020.115536.

20. Guttman-Bass N., Catalano-Sherman J., Klein B. S. Humic acid interference with virus recovery by membrane filtration. Appl Environ Microbiol. 1986; 51 (5): 883–885.

21. Bonilla N., Rojas M. I., Cruz G. N. F., Hung S.-H., Rohwer F., Barr J. J. Phage on tap — quick and efficient preparation of high‑titer stocks. PeerJ. 2016; 4: e2261. doi: 10.7717/peerj.2261.

22. Hatfull G. F. Mycobacteriophages. Microbiol Spectr. 2018; 6 (5). doi: 10.1128/microbiolspec.GPP3-0026-2018.

23. Yang Y., Shen W., Zhong Q., Chen Q. Essential role of calcium in infection by a broad-host-range phage. J Basic Microbiol. 2013; 53 (7): 1–9. doi: 10.1002/jobm.201300051.

24. Ahmed E. et al. Geochemical constraints on bacteriophage infectivity. bioRxiv. 2023; preprint 2023.04.10.536276.

25. SEA-PHAGES Program. Phage Discovery Guide. 5th ed. HHMI; 2020. Available at: https://seaphages.org/content/phoenix/.

26. Stachurska X., Roszak M., Jabłońska J., Mizielińska M., Nawrotek P. Dounle-layer Agar (DLA) modifications for phage-antibiotic synergy identification. Antibiotics (Basel). 2021; 10 (11): 1306. doi: 10.3390/antibiotics10111306.

27. Adams M. H. Bacteriophages. New York: Interscience Publishers; 1959.

28. Hyman P., Abedon S. T. Practical methods for determining phage growth parameters. Methods Mol Biol. 2009; 501: 175–202. doi: 10.1007/978-1-60327-164-6_18.

29. Kutter E., Sulakvelidze A. (eds). Bacteriophages: Biology and Applications. Boca Raton (FL): CRC Press; 2005.

30. Pope W. H., Bowman C. A., Russell D. A., Jacobs-Sera D., Asai D. J., Cresawn S. G. et al. Whole genome comparison of a large collection of mycobacteriophages reveals a continuum of phage genetic diversity. eLife. 2015; 4: e06416. doi: 10.7554/eLife.06416.

31. Hatfull G. F. Mycobacteriophages: genes and genomes. Annu Rev Microbiol. 2014; 68: 225–243. doi: 10.1146/annurev.micro.112408.134233.

32. Mirzaei M. K., Nilsson A. S. Correction: isolation of phages for phage therapy: a practical approach. Methods Mol Biol. 2015; 1317: 3–14.

33. Ackermann H. W. 5500 phages examined in the electron microscope. Arch Virol. 2007; 152 (2): 227–243. doi: 10.1007/s00705-006-0849-1.

34. Russell D. A. Sequencing, assembling, and finishing complete bacteriophage genomes. In: bacteriophages: Methods and Protocols. Vol 3. Springer; 2018.

35. Bankevich A., Nurk S., Antipov D., Gurevich A. A., Dvorkin M., Kulikov A. S. et al. SPAdes genome assembly algorithm. J Comput Biol. 2012; 19 (5): 455–477. doi: 10.1089/cmb.2012.0021.

36. Wick R. R., Judd L. M., Gorrie C. L., Holt K. E. Unicycler resolves assemblies from short/long reads. PLoS Comput Biol. 2017; 13 (6): e1005595. doi: 10.1371/journal.pcbi.1005595.

37. Kolmogorov M., Yuan J., Lin Y., Pevzner P. A. Assembly of long, errorprone reads using repeat graphs. Nat Biotechnol. 2019; 37: 540–546. doi: 10.1038/s41587-019-0072-8.

38. Garneau J. R., Depardieu F., Fortier L. C., Bikard D., Monot M. PhageTerm: a tool for fast and accurate determination of phage termini and packaging mechanism using next-generation sequencing data. Sci Rep. 2017; 7: 8292. doi: 10.1038/s41598-017-07910-5.

39. McNair K., Zhou C., Dinsdale E. A., Souza B., Edwards R. A. PHANOTATE: gene identification in phage genomes. Bioinformatics. 2019; 35 (22): 4537–4542. doi: 10.1093/bioinformatics/btz265.

40. Zimmermann L., Stephens A., Nam S. Z., Rau D., Kubler J., Lozajic M. et al. A completely reimplemented MPI bioinformatics toolkit with a new HHpred server at its core. J Mol Biol. 2018; 430 (15): 2237–2243. doi: 10.1016/j.jmb.2017.12.007.

41. Arndt D., Grant J. R., Marcu A., Sajed T., Pon A., Liang Y., Wishart D. S. PHASTER: improved phage search tool. Nucleic Acids Res. 2016; 44 (W1): W16-W21. doi: 10.1093/nar/gkw387.

42. Alcock B. P., Raphenya A. R., Lau T. T.Y, Tsang K. K., Bouchard M., Edalatmand A. et al. CARD 2020: antibiotic resistome surveillance. Nucleic Acids Res. 2020; 48 (D1): D517-D525. doi: 10.1093/nar/gkz935.

43. Bortolaia V., Kaas R. S., Ruppe E., Roberts M. C., Schwarz S., Cattoir V. et al. ResFinder 4.0 for phenotype predictions from genotypes. J Antimicrob Chemother. 2020; 75 (12): 3491–3500. doi: 10.1093/jac/dkaa345.

44. Nayfach S., Camargo A. P., Schulz F., Eloe-Fadrosh E., Roux S., Ryrpides N. C. CheckV assesses quality of viral MAGs. Nat Biotechnol. 2021; 39: 578–585. doi: 10.1038/s41587-020-00774-7.

45. Marinelli L. J., Piuri M., Swigonová Z., Balachandran A., Oldfield L. M., van Kessel J. C., Hatfull G. F. BRED: a simple and powerful tool for constructing mutant/recombinant phage genomes. PLoS One. 2008; 3 (12): e3957. doi: 10.1371/journal.pone.0003957.

46. Pires D. P., Cleto S., Sillankorva S., Azeredo J., Lu T. K. Genetically engineered phages: advances over the last decade. ACS Synth Biol. 2016; 5 (10): 1143–1157. doi: 10.1128/MMBR.00069-15.

47. International Council for Harmonisation (ICH). Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. Geneva: ICH; 2003.

48. International Council for Harmonisation (ICH). Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products. Geneva: ICH; 1999.

49. United States Pharmacopeia.<71>Sterility Tests. In: USP-NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; current edition.

50. United States Pharmacopeia.<85>Bacterial Endotoxins Test. In: USP-NF. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; current edition.

51. Merabishvili M., Pirnay J-P, Verbeken G., Cganishvili N., Tediashvili M., Lashkhi N. et al. Quality‑controlled small-scale production of a well-defined bacteriophage cocktail for use in human clinical trials. PLoS One. 2009; 4 (3): e4944. doi: 10.1371/journal.pone.0004944.

52. International Council for Harmonisation (ICH). Q5C Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. Geneva: ICH; 1995.

53. European Commission. EudraLex-Volume 4. EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products (rev. 2022). Brussels: European Commission; 2022.

54. Federal Agency for Medicines and Health Products (FAMHP, Belgium). Magistral preparation of bacteriophage medicines: framework and quality requirements. Brussels: FAMHP; 2018.

55. Beinhauerova M., Slana I. Phage amplification assays for detection of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis: a review. Microorganisms. 2021; 9 (2): 237. doi: 10.3390/microorganisms9020237.

56. Jain P., Hartman T. E., Eisenberg N. et al. Phage Lysin B for detection of Mycobacterium tuberculosis complex: Proof-of-principle. J Clin Microbiol. 2012; 50 (4): 1362–1369. doi: 10.1128/JCM.06138-11.

57. Piuri M., Jacobs W. R. Jr., Hatfull G. F. Fluoromycobacteriophages for rapid, specific, and sensitive antibiotic susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis. PLoS One. 2009; 4 (3): e4870. doi: 10.1371/journal.pone.0004870.

58. Jain P., Hsu T., Arai M. et al. Systems approach identifies gene networks for tuberculosis progression and reveals targets for intervention. J Bacteriol. 2020; 202 (24): e00411-20. doi: 10.1128/JB.00411-20.

59. Rajagopalan S., Mehra S., Kumar P. et al. Evaluation of a phage-based test for rapid tuberculosis diagnosis: a multicenter study. J Clin Microbiol. 2025; 63 (9): e00841-25. doi: 10.1128/JCM.00841-25.

60. Prakash S., Jaiswal N., Jain A. Correlation between phage assay and culture for Mycobacterium tuberculosis detection: A meta-analysis. Int J Tuberc Lung Dis. 2009; 13 (7): 774–779.

61. Murthy M. K., Gupta V. K., Maurya A. P., Diagnosis of nontuberculous mycobacterial infections using genomics and artificial intelligence-machine learning approaches: scope, progress and challenges. Front Microbiol. 2025; 16: 1665685. doi: 10.3389/fmicb.2025.1665685.

62. Kortright K. E., Chan B. K., Koff J. L., Turner P. E. Phage therapy: A renewed approach to combat antibiotic‑resistant bacteria. Cell Host Microbe. 2019; 25 (2): 219–232. doi: 10.1016/j.chom.2019.01.014.

63. Schooley R. T., Biswas B., Gill J. J., Hernandez-Morales A., Lancaster J., Lessor L. et al. Development and use of personalized bacteriophage‑based therapeutic cocktails to treat a patient with a disseminated resistant Acinetobacter baumannii infection. Antimicrob Agents Chemother. 2017; 61 (10): e00954-17. doi: 10.1128/AAC.00954-17.

64. Chang R. Y. K., Morales S., Chan H. K. Topical liquid formulation of bacteriophages for metered dose delivery to cutaneous wounds. Adv Drug Deliv Rev. 2022; 181: 114080. doi: 10.1016/j.addr.2021.114080.

65. Aslam S., Lampley E., Wooten D., Karris M. Y., Benson C., Strathdee S., Schooley R. Lessons learned from the first 10 consecutive cases of intravenous bacteriophage therapy to treat multidrug-resistant bacterial infections at a single center in the US. Open Forum Infect Dis. 2020; 7 (9): ofaa389. doi: 10.1093/ofid/ofaa389.

66. Abedon S. T. Phage therapy pharmacology: calculating phage dosing. Adv Appl Microbiol. 2011; 77: 1–40. doi: 10.1016/B978-0-12-387044-5.00001-7.

67. Chan B. K., Sistrom M., Wertz J. E., Kortright K. E., Narayan D., Turner P. E. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Evol Med Public Health. 2018; 2018 (1): 60–66. doi: 10.1093/emph/eoy005.

68. Torres-Barceló C., Hochberg M. E. Evolutionary rationale for phages as complements of antibiotics. Trends Microbiol. 2016; 24 (4): 249–256. doi: 10.1016/j.tim.2015.12.011.

69. Hodyra-Stefaniak K., Miernikiewicz P., Drapała J., Drab M., Joсczyk-Matysiak E., Lecion D. et al. Mammalian host-versus-phage immune response determines phage fate in vivo. Sci Rep. 2015; 5: 14802. doi: 10.1038/srep14802.

70. Grant I. R. Bacteriophage-based methods for the detection of viable Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis and their potential for diagnosis of Johne's diseases. Front Vet Sci. 2021; 8: 632498. doi: 10.3389/fvets.2021.632498.

71. Foddai A., Grant I. R. Bacteriophage‑based methods for detection of viable Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis: An update. Appl Microbiol Biotechnol. 2020; 104 (21): 9399—9412. doi: 10.1007/s00253-020-10841-y.


Рецензия

Для цитирования:


Абдрахманова РО, Рубальский ОВ, Лазько МВ, Ясенявская АЛ, Рубальская ТС. Нативные и модифицированные микобактериальные бактериофаги: источники, технологии получения и применение в диагностике и терапии микобактериозов. Антибиотики и Химиотерапия. 2025;70(11-12):63-74. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-11-12-63-74. EDN: WRGKML

For citation:


Abdrakhmanova RO, Rubalsky OV, Lazko MV, Yasenyavskaya AL, Rubalskaia TS. Native and Engineered Mycobacteriophages: Sources, Manufacturing Technologies, and Applications in Diagnosis and Therapy of Mycobacterioses. Antibiotiki i Khimioterapiya = Antibiotics and Chemotherapy. 2025;70(11-12):63-74. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/0235-2990-2025-70-11-12-63-74. EDN: WRGKML

Просмотров: 460

JATS XML


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0235-2990 (Print)