Проблема антибиотикорезистентности при использовании кормовых добавок и фунгицидов в агропромышленном комплексе. Часть 1

В агропромышленном комплексе (АПК), по возможности, вместо нежелательных с точки зрения развития резистентности патогенных микроорганизмов антибиотических препаратов, рекомендуется использовать соединения, которые, как считается, не оказывают существенного влияния на проблему антибиотикорезистентности. Такие антибиотики рассматриваются в качестве кормовых добавок и стимуляторов роста для профилактики бактериальных инфекций и ускоренного роста молодняка, а также в качестве фунгицидов в ветеринарии и в растениеводстве. Антибиотики представлены разными классами соединений и имеют различные механизмы действия; они выступают как ингибиторы синтеза клеточной стенки бактерий и грибов, синтеза белка и функций клеточных мембран. В данном обзоре представлены структуры этих антибиотиков, механизмы их действия и возможности развития резистентности, включая фактор влияния на экосистему человека.

1. Щекотихин А. Е., Олсуфьева Е. Н., Янковская В. С. Антибиотики и родственные соединения. Научное издание. М.: Лаборатория знаний, 2022; 511 c. ISBN 978-5-93208-247-8.

2. Олсуфьева Е. Н., Янковская В. С. Анализ проблемы антибиотикорезистентности в агропромышленном комплексе. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2024; 69 (9–10): 108–132. doi: https://doi.org/10.37489/02352990-2024-69-9-10-108-132].

3. Butaye P, Devriese LA, Haesebrouck F. Antimicrobial growth promoters used in animal feed: effects of less well known antibiotics on grampositive bacteria. Clin Microbiol. Rev. 2003; 16 (2): 175–188. doi: 10.1128/CMR.16.2.175–188.2003.

4. Yin X, Zabriskie TM. The enduracidin biosynthetic gene cluster from Streptomyces fungicidicus. Microbiology (Reading). 2006; 152: 2969–2983. doi: 10.1099/mic.0.29043-0.

5. Zhang J, He Z, Xu J, Song S, Zhu Q, Wu G, et al. Semi-rational mutagenesis of an industrial Streptomyces fungicidicus strain for improved enduracidin productivity. Appl Microbiol Biotechnol, 2020; 104: 3459–3471. doi: 10.1007/s00253-020-10488-0.

6. Fang X, Tiyanont K, Zhang Y, Wanner J, Boger D, Walker S. The mechanism of action of ramoplanin and enduracidin. Mol BioSyst. 2006; 2 (1): 69–76. doi: 10.1039/b515328j.

7. https://rubikonvet.by/ru/drugs/enramicin-8-porosok

8. Wallhausser KH, Nesemann G, Prave P, Steigler A. Moenomycin, a new antibiotic. I. Fermentation and isolation. Antimicrob Agents Chemother. (Bethesda), 1965; 5: 734–736. PMID: 5883490.

9. King DT, Wasney GA, Nosella M, Fong A, Strynadka NCJ. Structural Insights into Inhibition of Escherichia coli Penicillin-binding Protein 1B. J Biol Chem. 2017; 292 (3): 979–993. doi: 10.1074/jbc.M116.718403

10. https://www.vidal.ru/veterinar/flavomycin-80-27907

11. Kofoed CB, Vester B. Interaction of avilamycin with ribosomes and resistance caused by mutations in 23S rRNA. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46 (11): 3339–3342. doi: 10.1128/AAC.46.11.3339-3342.2002

12. Kyriakis SC. The effect of avilamycin in the control of stress induced post-weaning diarrhea in piglets. J Vet Pharmacol Ther. 1989; 12: 296–301.

13. Birgand G. Glycopeptide resistant enterococci: What’s the problem? Current Anaesthesia & Critical Care. 2009; 20 (5–6): 248–250. doi: 10.1016/j.cacc.2009.07.001.

14. McNicholas PM, Najarian DJ, Mann PA, Hesk D, Hare RS, Shaw KJ, et al. Evernimicin binds exclusively to the 50S ribosomal subunit and inhibits translation in cell-free systems derived from both gram-positive and gram-negative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44 (5): 1121–1126. doi: 10.1128/AAC.44.5.1121-1126.2000.

15. Krupkina M, Wekselmana I, Matzova D, Eyala Z, Posnera YD, Rozenberg H, et al. Avilamycin and evernimicin induce structural changes in rProteins uL16 and CTC that enhance the inhibition of A-site tRNA binding. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113 (44): E6796–E6805. doi: 10.1073/pnas.1614297113.

16. Клименко А. В. Альтернативы антибиотикам в животноводстве. Комбикорма. 2021; 5. 66– 69. https://kombi-korma.ru/sites/default/files/2/05_21/2021_05_66-69.pdf

17. Решение Коллегии Евразийской Экономической Комиссии от 13 февраля 2018 года № 28.https://stylab.ru/directory/antimicrobials/avilamycin/

18. Herzog HL, Meseck E, Delorenzo S, Murawski A, Charney W, Rosselet JP. Chemistry of antibiotics from micromonospora. 3. Isolation and characterization of everninomicin D and B. Appl Microbiol. 1965; 13: 515–520. doi: 10.1128/am.13.4.515-520.1965.

19. Maertens JA. Sch-27899 (Schering-Plough Corp). IDrugs. 1999; 2: 446–453.

20. Mikolajka A, Liu H, Chen Y, Starosta AL, Márquez V, Ivanova M, et al. Differential effects of thiopeptide and orthosomycin antibiotics on translational GTPases. Chem Biol. 2011; 18 (5): 589–600. doi: 10.1016/j.chembiol.2011.03.010.

21. Belova L, Tenson T, Xiong L, McNicholas PM, Mankin AS. A novel site of antibiotic action in the ribosome: interaction of evernimicin with the large ribosomal subunit. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98 (7): 3726–3731. doi: 10.1073/pnas.071527498.

22. Панин А. Н., Комаров А. А., Куликовский А. В., Макаров Д. А. Проблема резистентности к антибиотикам возбудителей болезней, общих для человека и животных. Ветеринария и зоотехния: ветеринария. 2017; 5: 18–24.

23. Arenz S, Juette MF, Graf M, Nguyen F, Huter P, Polikanov YS, et al. Structures of the orthosomycin antibiotics avilamycin and evernimicin in complex with the bacterial 70S ribosome. PNAS, 2016; 113 (27): 7527–7532. doi: 10.1073/pnas.1604790113

24. Haste M, Thienphrapa W, Tran DN, Loesgen S, Sun P, Nam S-J, et al. Activity of the thiopeptide antibiotic nosiheptide against contemporary strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Antibiot (Tokyo). 2012; 65 (12): 593–598. doi: 10.1038/ja.2012.77.

25. Zhu R, Yu X, Zhang T, Kong Y, Wang F, Jia J, et al. In vitro and intracellular inhibitory activities of nosiheptide against Mycobacterium abscessus. Front Microbiol. 2022; 13: 926361. doi: 10.3389/fmicb.2022.926361.

26. Cundliffe E, Thompson J. The Mode of action of nosiheptide (multhiomycin) and the mechanism of resistance in the producing organism. J Gen Microbiol. 1981; 126 (1): 185–192. doi:10.1099/00221287-126-1-185.

27. https://www.nita-farm.ru/produktsiya/nozif

28. Baumann S, Schoof S, Bolten M, Haering C, Takagi M, Shinya K, et al. Molecular determinants of microbial resistance to thiopeptide antibiotics. JACS. 2010; 132 (20): 6973–6981. doi: 10.1021/ja909317n.

29. Yin S, Jiang H, Chen D, Murchie AIH. Substrate recognition and modification by the nosiheptide resistance methyltransferase. PLoS one. 2015; 10 (4): e0122972. doi: 10.1371/journal.pone.0122972.

30. Dewey RS, Arison BH, Hannah J, Shih DH, Albers-Schönberg G. The structure of efrotomycin. J Antibiot (Tokyo). 1985; 38 (12): 1691–1698. doi: 10.7164/antibiotics.38.1691.

31. Stutz MW, Johnson SL, Judith FR, Miller BM. In vitro and in vivo evaluations of the antibiotic efrotomycin. Poult Sci. 1983; 62 (8): 1612–1618. doi: 10.3382/ps.0621612.

32. Landini P, Bandera M, Soffientini A, Goldstein BP. Sensitivity of elongation factor Tu (EF-Tu) from different bacterial species to the antibiotics efrotomycin, pulvomycin and MDL 62879. J Gen Microbiol. 1993; 139 (4): 769–774. doi: 10.1099/00221287-139-4-769.

33. Kimishima A, Hagimoto D, Honsho M, Watanabe Y, Iwatsuki M, Tsutsumi H, et al. Insights into the structure-activity relationship of a type III secretion system inhibitor, aurodox. Bioorg Med Chem Lett. 2022; 69: 128779–128784. doi: 10.1016/j.bmcl.2022.128779.

34. Tate RL, Halley BA, Taub R, Green-Erwin ML, Chiu SHL. Efrotomycin interaction with soil clay and organic matter fractions. J Agric Food Chem. 1989; 37 (4): 1165–1169. doi: https://doi.org/10.1021/jf00088a076.

35. Jackson KE, Pogula PK Patterson SE. Polyoxin and nikkomycin analogs: Recent design and synthesis of novel peptidyl nucleosides. Heterocyclic Commun. 2013; 19 (6): 375–386. doi: 10.1515/hc-2013-0141.

36. Osada H. Discovery and applications of nucleoside antibioticsbeyond polyoxin. J Antibiot. 2019; 72 (12): 855–864. doi: 10.1038/s41429-0190237-1.

37. Varnava KG, Ronimus RS, Sarojini V. A review on comparative mechanistic studies of antimicrobial peptides against archaea. Biotechnol Bioeng. 2017; 114 (11): 2457–2473. doi: 10.1002/bit.26387.

38. Steinbach WJ, Stevens DA. Review of newer antifungal and immunomodulatory strategies for invasive Aspergillosis. Clin Infect Dis. 2003; 37 (s3): S157–S187. doi: 10.1086/376523.

39. Winn M, Goss RJM, Kimura K, Bugg TDH. Antimicrobial nucleoside antibiotics targeting cell wall assembly: recent advances in structure–function studies and nucleoside biosynthesis. Nat Prod Rep. 2010; 27 (2): 279–304. doi: 10.1039/b816215h.

40. Ramirez-Ramirez N, Gutierrez-Corona F, Lopez-Romero E. Nikkomycin-resistant mutants of Mucor rouxii: physiological and biochemical properties. Antonie Van Leeuwenhoek. 1993; 64 (1): 27–33. doi: 10.1007/BF00870918.

41. Larwood DJ. Nikkomycin Z — ready to meet the promise? J Fungi. 2020; 6 (4): 261. doi: 10.3390/jof6040261.

42. https://pharmaoffer.com/ru/api-excipient-supplier/enzyme-replacements-modifiers/nikkomycin-z

43. Ceregeghetti DM, Carreira EM. Amphotericin B: 50 years of chemistry and biochemistry. Synthesis. 2006; 6: 914–942. doi: 10.1055/s-2006926368.

44. Касумов Х. М. Структура и мембранная функция полиеновых макролидных антибиотиков. Ред. Д. А. Алиев. М.: Элм-Наука. 2009; 512.

45. Ветлуrина Л. А., Никитина Е. Т. Противогрибковые полиеновые антибиотики. Алма-Ата: Наука. 1980; 248.

46. Płosiński M, Laskowski T, Sowiński P, Pawlak J. Stereostructure of mycoheptin A2. Magn Reson Chem. 2012; 50 (12): 818–822. doi: 10.1002/mrc.3890.

47. https://www.med74.ru/infoitem5694.html

48. Шикова Ю. В., Лиходед В. А., Лиходед Т. А. Учебное пособие. Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Росздрава». 2010; 318.

49. Ветеринарная фармакология. Токсикология: практикум. Под ред. Т.В. Бурцева, Н. Г. Курочкина. Екатеринбург: Изд-во Уральского ГАУ. 2021; 136. ISBN 978-5-87203-477-3.

50. https://www.rlsnet.ru/active-substance/mikogeptin-1471

51. Шенин Ю. Д., Дауренбекова А. С., Моргунова А. Ф., Ветлугина Л. А., Яковлев А. А. Структура пентаенового антибиотика розеофунгина. Антибиотики и медицинская биотехнология. 1986; 31 (5): 341–349.

52. Саданов А. К., Березин В. Э., Кулмагамбетов И. Р., Треножникова Л. П., Балгимбаева А. С. Розеофунгин-АС, мазь 2% для лечения Tinea Pedis и Tinea Corporis: результаты рандомизированного слепого проспективного многоцентрового клинического исследования III фазы. Фармация Казахстана. 2021; 5: 55–64.

53. https://drugs.medelement.com/drug/розеофунгин–ас-2-инструкция/40372161613464181?instruction_lang=RU

54. Саданов А. К., Акылова М. А., Балгимбаева А. С., Ибрагимова Л. Н., Бекежанова Т. С., Итемирова А. О. и др. Известия Национальной академии наук Республики Казахстан. Серия биологическая и медицинская. 2018; 330 (6):44–49. doi: https://doi.org/10.32014/2018.2518-1629.16.

55. Саданов А. К., Березин В. Э., Кулмагамбетов И. Р., Треножникова Л. П., Балгимбаева А. С. Новый оригинальный лекарственный препарат «Розеофунгин-АС, мазь 2%». Фармация Казахстана. 2021; 5 (238): 55–64.doi: https://doi.org/10.53511/pharmkaz.2021.70.20.011.

56. Shi L, Nwet TT, Ge B, Zhao W, Liu B, Cui H, Zhang K. Antifungal and plant growth-promoting activities of Streptomyces roseoflavus strain NKZ-259. Biol Control. 2018; 125: 57–64. doi: 10.1016/j.biocontrol.2018. 06.012.

57. Sarkar DJ, Mukherjee I, Shakil NA, Rana VS, Kaushik P, Debnath S. Antibiotics in agriculture: use and impact. indian journal of ethnophytopharmaceuticals (IJEPP). 2018; 4 (1): 4–19. https://www.researchgate.net/publication/325010472

58. Lokhande PD, Gawai KR, Kodam KM, Waghmare BY, Chabukswar AR, Jagdale SC. Water soluble amide derivatives of polyene antibiotic and their antifungal activity. Trends in Applied Sciences Research. 2006; 1 (5): 529–533. https://scialert.net/abstract/?doi=tasr.2006.529.533

59. Sawant SD, Sawant IS, Banerjee K, Shetty D, Waghmare M, Kalbhor G, et al. Bio-efficacy of Aureofungin-sol in control of downy and powdery mildews in grape. J Hortl Sci. 2011;6 (2): 136–140. doi: 10.24154/jhs.v6i2.421.

60. Ghosh P. K. Revisiting novel active pharmaceutical ingredients from India. Achievements and Future Challenges. RIS 2021; 21. ISBN: 81-7122-164-5.

61. Misato T, Blasticidin S. In: Gottlieb D., Shaw PD. (eds) Mechanism of action. Antibiotics. 1967; 1. Springer, Berlin, Heidelberg. doi: 10.1007/9783-642-46051-7_32.

62. Hamer JE, Talbot NJ. Infection-related development in the rice blast fungus Magnaporthe grisea. Curr Opin Microbiol. 1998; 1 (6): 693–697. doi: 10.1016/s1369-5274(98)80117-3.

63. Svidritskiy E, Ling C, Ermolenkob DN, Korostelev AA. Blasticidin S inhibits translation by trapping deformed tRNA on the ribosome. PNAS; 2013, 110 (30): 12283–12288. doi: 10.1073/pnas.1304922110.

64. Izumi M, Miyazawa H, Kamakura T, Yamaguchi I, Endo T. Hanaoka, F. Blasticidin S-resistance gene (bsr): a novel selectable marker for mammalian cells. Exp. Cell Res. 1991; 197 (2): 229–233. doi: 10.1016/00144827(91)90427-v.

65. K’ominek LA. Cycloheximide production by Streptomyces griseus: control mechanisms of cycloheximide biosynthesis. Antimicrob Agents Chemother. 1975; 7(6): 856–6. doi: 10.1128/AAC.7.6.856.

66. Müller F, Ackermann P, Margot P. Fungicides, Agricultural, 2. Individual fungicides. ullmann’s encyclopedia of industrial chemistry. 2012. Weinheim: Wiley-VCH. doi: 10.1002/14356007.o12_o06.

67. Schneider-Poetsch T, Ju J, Eyler DE, Dang Y, Bhat S, Merrick WC, et al. Inhibition of eukaryotic translation elongation by cycloheximide and lactimidomycin. Nat Chem Biol. 2010; 6 (3): 209–217. doi: 10.1038/nchembio.304.

68. Pizzol MD, Freitas EC, Locatelli C, Guareze F, Reginatto P, Machado G, et al. Drug Des Devel Ther. 2021; 15: 2091–2098. doi: 10.2147/DDDT.S298059.

69. DeFalco AP. Cycloheximide. Encyclopedia of Toxicology (Fourth Edition). 2024; 3: 411–415. doi: 10.1016/B978-0-12-824315-2.00626-6.

70. Syuhada NH, Merican F, Zaki S, Broady PA, Convey P, Muangmai N. Strong and widespread cycloheximide resistance in Stichococcus-like eukaryotic algal taxa. Sci. Rep., 2022; 12: 1080–1089. doi: 10.1038/s41598022-05116-y.

71. McCormick SP, Stanley AM, Stover NA, Alexander NJ. Trichothecenes: from simple to complex mycotoxins. Toxins. 2011; 3: 802–814. doi: 10.3390/toxins3070802.

72. Буракаева А. Д. Микофильные грибы в биотехнологии фунгицидных препаратов. Вестник ОГУ. 2014 (6): 98–103.

73. Wang W, Zhu Y, Abraham N, Li X-Z, Kimber M, Zhou T. The ribosomebinding mode of trichothecene mycotoxins rationalizes their structure — activity relationships. Int J Mol Sci. 2021; 22: 1604–1620. doi: 10.3390/ijms22041604

74. Егоров Н. С. Основы учения об антибиотиках. Классический университетский учебник. Изд. МГУ, Наука. 2004; 528.

75. Ye W, Zhu M, Cen Y, Liu T, Li H, Liu. H, Zhang W. The excavation of novel toxin-resistance proteins against trichothecenes toxins in Paramyrothecium roridum. Int J Biol Macromol. 2021; 192: 369–378. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2021.09.185.

76. Beekman AM, Barrow RA. Fungal metabolites as pharmaceuticals. Australian Journal of Chemistry. 2014; 67: 827–843. doi: 10.1071/CH13639.

77. Lana AJD, Pippi B, Carvalho AR, Moraes RC, Kaiser S, Ortega GG, et al. In vitro additive effect on griseofulvin and terbinafine combinations against multidrug-resistant dermatophytes. Braz J Pharm Sci. 2018; 54 (2): e17149. doi: 10.1590/s2175-97902018000217149.

78. Polak-Sliwinska M, Paszczyk B. Trichothecenes in food and feed, relevance to human and animal health and methods of detection: a systematic review. Molecules. 2021; 26 (2): 454–475. doi: 10.3390/molecules26020454.

79. Nardoni S, Mugnaini L, Papini R, Fiaschi M, Mancianti F. Canine and feline dermatophytosis due to Microsporum gypseum: a retrospective study of clinical data and therapy outcome with griseofulvin. J Mycol Med. 2013; 23 (3): 164–167. doi: 10.1016/j.mycmed.2013.05.005.

80. Petersen AB, Rønnest MH, Larsen TO, Clausen MH. The chemistry of griseofulvin. Chem Rev. 2014; 114 (24): 12088–12107. doi: 10.1021/cr400368e.

81. Даниленко Р. У., Хисматуллина З. Р., Мухамадеева О. Р. Формы зооантропонозной трихофитии, резистентные к терапии гризеофульвином. Аллергология и дерматология. 2015; 108 (7): 39–41.

82. https://vettorg.ru/catalog/item-1743.html

83. https://www.vidal.ru/drugs/griseofulvin__3692

84. Parrino B, Schillaci D, Carnevale I, Giovannetti E, Diana P, Cirrincione G, Cascioferro S. Synthetic small molecules as anti-biofilm agents in the struggle against antibiotic resistance. Eur J Med Chem. 2019; 161: 154–178. doi: 10.1016/j.ejmech.2018.10.036.

85. Решение комиссии Европейского Союза от 23 июня 2023 г. N 70 О внесении изменений в некоторые решения комиссии таможенного союза и совета евразийской экономической комиссии». https://www.alta.ru/tamdoc/18kr0028/ от 17.03.2018

86. Олсуфьева Е. Н., Янковская В. С., Дунченко Н. И. Обзор рисков контаминации антибиотиками молочной продукции. Антибиотики и химиотер. 2022; 67(7–8): 82-96 (In Russ.). doi: https://doi.org/10.37489/02352990-2022-67-7-8-82-96.

87. Malagón-Rojas JN, Parra-Barrera EL, Lagos L. From environment to clinic: the role of pesticides in antimicrobial resistance. Rev Panam Salud Publica. 2020; 44: e44–e48. doi: 10.26633/RPSP.2020.44.