Good Preclinical Study, as an Obligatory Stage in Design and Clinical Use of New Medicinal Preparations
Abstract
Preclinical studies are investigations, performed in vitro and in vivo (on animals) prior to clinical trials in men. They play the main role in design of medicinal preparations. Preclinical studies provide research of new compounds with useful biopharma-ceutical and pharmacokinetic properties. In addition, they to make shorter the period between isolation of a novel active substance and its further development within the clinical trials, as well as to lower the time and materials expenditures for the clinical trials. There are three aspects of the preclinical study: investigation of the pharmacological activity of the main substance, investigation of the pharmacokinetic properties of the active substance and its medicinal preparation and investigation of the toxicological properties of the active substance. The requirements for preclinical studies on medicinal preparations and practical examples are presented.
About the Author
A. N. Vasilyev
Centre Examination of Drugs, Centre for Examination and Control of Medical Preparations, Moscow
Russian Federation
Russian Federation
References
1. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/products/guide-lines/safety/article/safety-guidelines.html (дата обращения: 28.11.2011).
2. Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization For Pharmaceuticals, M3(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M3_R2/Step4/M3_R2_Guideline.pdf (дата об ращения: 29.11.2011).
3. Европейское агентство по лекарственным средствам [официальный сайт]. URL: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curI=pages/regulation/general/general_content_000083.jsp&mid=WC0b01ac0580027548 (дата обращения: 28.11.2011).
4. Администрация по товарам медицинского потребления Австралии [официальный сайт]. URL: http://www.tga.gov.au/industry/pm-euguidelines-adopted-nonclinical.htm (дата обращения: 28.11.2011).
5. Handbook: good laboratory practice (GLP): quality practices for regulated non-clinical research and development - 2nd ed. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data [официальный сайт ВОЗ]. URL: http://apps.who.int/tdr/publications/training-guideline-publications/good-laboratory-practice-handbook/pdf/glp-handbook.pdf (дата обращения: 29 11.2011).
6. Lees P., Cunningham F.M., Elliott J. Principles of pharmacodynamics and their applications in veterinary pharmacology. J Vet Pharmacol Ther 2004; 27: 6: 397-414.
7. The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety - M4S(R2). Nonclinical overview and nonclinical summaries of module 2, organisation of module 4 Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/CTD/M4__R2__Safety/M4S_R2_.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
8. Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals, S7A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S7A/Step4/S7A_Guideline.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
9. Concept Paper on The Development of a CHMP Guideline on the Non-Clinical Requirements to Support Early Phase I Clinical Trials with Pharmaceutical Compounds. Committee for Medicinal Products for Human Use (EMEA/CHMP/SWP/91850/2006) официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003979.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
10. The Non-Clinical Evaluation of the Potential for Delayed Ventricular Repolarization (QT Interval Prolongation) by Human Pharmaceuticals, S7B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S7B/Step4/S7B_Guideline.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
11. Pharmacokinetics. In Mosby's Dictionary of Medicine, Nursing, & Health Professions, 2009 [электронный ресурс]. URL: http://www.credoreference.com/entry/ehsmosbymed/pharmacokinetics (дата обращения: 28.11.2011).
12. Pharmacokinetics and Metabolic Studies in the Safety Evaluation of New Medicinal Products in Animals. Директива 75/318/EEC [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002886.pdf (дата обращения: 28.11.2011).
13. Questions and answers on the withdrawal of the 'Note for guidance on single dose toxicity. Committee for Medicinal Products for Human Use (EMA/CHMP/SWP/81714/2010) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/07/WC500094590.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
14. Repeated dose toxicity. Committee for Medicinal Products for Human Use (CPMP/SWP/1042/99). [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003102.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
15. Guideline on Repeated Dose Toxicity. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/1042/99 Rev 1 Corr*) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/03/WC500079536.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
16. Duration of Chronic Toxicity Testing in Animals (Rodent and Non Rodent Toxicity Testing), S4. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S4/Step4/S4_Guideline.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
17. Non-clinical local tolerance testing of medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003315.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
18. Concept paper on the need for revision of the Guideline on non-clinical local tolerance testing of medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2145/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/07/WC500109476.pdf (дата обращения: 29.11.2011).
19. Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals, S2A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003146.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
20. Genotoxicity: a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals, S2B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003147.pdf (30.11.2011).
21. Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use, S2(R1). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_ Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S2_R1/Step4/S2R1_Step4.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
22. Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/QWP/251344/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
23. CHMP SWP Reflection Paper on The Assessment of the Genotoxic Potential of Antisense Oligodeoxynucleotides. Committee for Human Medicinal Products (Doc. Ref.EMEA/CHMP/SWP/199726/2004) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003149.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
24. Position Paper on the genotoxic and carcinogenic potential of phenolphthalein. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/818/97) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Position_statement/2009/09/WC500003148.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
25. Guideline on the Need for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, S1A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1A/Step4/S1A_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
26. Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals, S1B. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1B/Step4/S1B_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
27. Carcinogenic potential. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2877/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003258.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
28. Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals, S1C(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S1C_R2/Step4/S1C_R_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
29. CHMP SWP Conclusions and recommendations on the use of genetically modified animal models for carcinogenicity assessment. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/2592/02 Rev 1) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document _library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003257.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
30. Points to consider on the Non-clinical assessment of the carcinogenic potential of human insulin analogues. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/372/01) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003252.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
31. Carcinogenicity Evaluation of Medicinal Products for the Treatment of HIV Infection. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/194898/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000 03255.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
32. Detection of Toxicity To Reproduction for Medicinal Products & Toxicity to Male Fertility, S5(R2). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S5_R2/Step4/S5_R2__Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
33. Risk Assessment of Medicinal Products on Human Reproduction and Lactation: From Data to Labelling. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/203927/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003307.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
34. Points to consider on the Need for assessment of reproduction toxicity of human insulin analogues. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/169215/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003309.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
35. Need for Non-Clinical Testing in Juvenile Animals on Human Pharmaceuticals for Paediatric Indications. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/169215/05) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003305.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
36. Note for Guidance on Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies, S3A. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_ Products/Guidelines/Safety/S3A/Step4/S3A_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
37. Immunotoxicity Studies for Human Pharmaceuticals, S8. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S8/Step4/S8_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
38. Guidance on Photosafety Testing. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/398/01) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003353.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
39. Photosafety Evaluation of Pharmaceuticals, S10 (Final Concept Paper). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S10/Concept_Paper/S10_Final_Concept_Paper_June_2010x.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
40. Non-clinical guideline on drug-induced hepatotoxicity // Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/150115/06) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/07/WC500094591.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
41. Non-Clinical Investigation of the Dependence Potential of Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/94227/04) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003360.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
42. Background to the CPMP Position Paper on selective serotonin uptake inhibitors (SSRIs) and dependency/withdrawal reactions. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CPMP/2775/99) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003357.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
43. Background to the CPMP Position Paper on possible pre-clinical studies to investigate addiction and dependence/withdrawal related to the use of selective serotonin uptake inhibitors (SSRIs). Committee for Human Medicinal Products (CPMP/2278/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003464.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
44. Nonclinical Evaluation for Anticancer Pharmaceuticals, S9. Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S9/Step4/S9_Step4_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
45. Medicinal Gases: Pharmaceutical Documentation (including recommen dation on non-clinical safety requirements for well established medicinal gases). Committee for Human Medicinal Products (CPMP/QWP/1719/00) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC5000 03450.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
46. Non-Clinical Development of Fixed Combinations of Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственныш средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC5000 03976.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
47. Investigation of chiral active substances. Директива Европейского Союза 75/318/EEC ) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002816. pdf (дата обращения: 01.12.2011).
48. Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals, S6(R1). Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения [официальный сайт]. URL: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Safety/S6_R1/Step4/S6_R1_Guideline.pdf (дата обращения: 30.11.2011).
49. Comparability of medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance -annex on non-clinical and clinical issues. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/3097/02*) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003963.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
50. Pre-clinical pharmacological and toxicological testing of vaccines. Committee for Human Medicinal Products (CPMP/SWP/465/95) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500004004.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
51. Non-clinical studies required before first clinical use of gene therapy medicinal products. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003743.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
52. Guideline on Scientific Requirements for The Environmental Risk Assessment of Gene Therapy Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (Doc. Ref. EMEA/CHMP/GTWP/125491/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003744.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
53. Environmental Risk Assessment for Human Medicinal Products Containing or Consisting of GMOs. Постановление Совета ЕС 2309/93 [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003989.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
54. Questions and answers on the guideline on the environmental risk assessment of medicinal products for human use. Committee for Human Medicinal Products (EMA/CHMP/SWP/44609/2010) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/04/WC500105107.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
55. Directive 86/609/EEC on the Protection of Animals Used for Experimental and Other Scientific Purposes. ATLA 30, Supplement 2, 217-219, 2002.
56. Replacement of Animal Studies by in vitro Models // Committee for Human Medicinal Products (CHMP/SWP/728/95) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003354.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
57. Concept paper on the Need for Revision of the Position on the Replacement of Animal Studies by in vitro Models (CPMP/SWP/728/95) // Committee for Human Medicinal Products (EMA/CHMP/ SWP/169839/2011) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/04/WC500105110.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
58. Evaluation of Control Samples for Non - clinical Safety Studies: Checking for Contamination with the Test Substance. Committee for Human Medicinal Products (CHMP/GTWP/125459/2006) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/10/WC500003974.pdf (дата обращения: 01.12.2011).
59. Guideline on Strategies to Identify and Mitigate Risks for First-Inhuman Clinical Trials with Investigational Medicinal Products. Committee for Human Medicinal Products (EMEA/CHMP/SWP/28367/07) [официальный сайт Европейского агентства по лекарственным средствам]. URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_ guideline/2009/09/WC500002988.pdf(дата обращения: 01.12.2011).
Review
For citations:
Vasilyev A.N. Good Preclinical Study, as an Obligatory Stage in Design and Clinical Use of New Medicinal Preparations. Antibiot Khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2012;57(1-2):41-49. (In Russ.)
Views:
610
Email this article 