Синергетическая комбинация амфотерицина В и антисептика мирамистина может быть эффективной в борьбе с лекарственно-устойчивыми изолятами грибов рода Candida

Создание синергетических комбинаций противогрибковых и антисептических средств можно рассматривать как одну из перспективных стратегий снижения распространения лекарственной устойчивости у патогенных грибов.
Цель. Изучение синергетической антифунгальной активности амфотерицина В (AMB) и антисептика мирамистина (МСТ) при их комбинированном применении для борьбы с грибами рода Сandida, устойчивыми к лекарственным препаратам.
Материал и методы. Исследовали устойчивый к АМВ штамм C.albicans (минимальная подавляющая концентрация (МПК) 3,1 мкг/мл), чувствительный к МСТ, два изолята C.albicans с различной устойчивостью к MСT и АМВ (МПК 1,6–6,3 мкг/мл) и один MСT-устойчивый изолят C.lusitaniae, чувствительный к АМВ (МПК 0,4 мкг/мл). Чувствительность изолятов к АМВ и MСT по отдельности определяли с помощью метода микроразведений в бульоне и количественного суспензионного метода определения скорости инактивации грибов, соответственно. Индивидуальную противокандидозную активность препаратов сравнивали с активностью комбинаций 0,001% МСТ с АМВ в концентрациях 10 или 50 мкг/мл с помощью определения скорости инактивации грибов.
Результаты. Значительное снижение роста всех изолятов, обработанных обеими комбинациями МСТ и АМВ, по сравнению с обработкой отдельными препаратами, наблюдалось в каждом изученном временном интервале (15–60 мин). В составе комбинации МСТ проявлял значительный синергизм с АМВ в сублетальной концентрации 10 мкг/мл, действуя против всех изолятов. Обработка грибов комбинацией МСТ с АМВ в концентрации 50 мкг/мл вызывала полную инактивацию всех изолятов после 30-минутной инкубации. В этих условиях АМВ проявлял антифунгальную активность, действуя отдельно.
Заключение. Полученные результаты предполагают возможное эффективное использование мирамистина в комбинации с амфотерицином В против изолятов грибов рода Candida, имеющих множественную лекарственную устойчивость.

1. Ахапкина И.Г., Глушакова А.М., Родионова Е.Н., Качалкин А.В. Эффективность антифунгальных препаратов в отношении грибов рода Сandida, выделенных в Московском регионе. Антибиотики и химиотер. 2020; 65 (3–4): 16–22. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-16-22. [Akhapkina I.G., Glushakova A.M., Rodionova E.N., Kachalkin A.V. The Effectiveness of antifungal agents against yeasts of Сandida genus isolated in Moscow Region. Antibiotiki i khimioter = Antibiotics and Chemotherapy. 2020; 65 (3–4): 16–22. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-16-22. [in Russian]

2. Osmanov A., Wise A., Denning D.W. In vitro and in vivo efficacy of miramistin against drug-resistant fungi. J. Med. Microbiol. 2019; 68 (7): 1047–1052. doi: 10.1099//jmm.0.001007.

3. Farmakiotis D., Kontoyiannis D.P. Epidemiology of antifungal resistance in human pathogenic yeasts: current viewpoint and practical recommendations for management. Int J Antimicrob Agents. 2017; 50: 318–324. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.05.019.

4. Van Dijck P., Sjollema J., Cammue B.P.A., Lagrou K., Berman J., d`Enfert C. et al. Methodologies for in vitro and in vivo evaluation of efficacy of antifungal and antibiofilm agents and surface coatings against fungal biofilms. Microbial Cell. 2018; 5 (7): 300–326. doi: 10.15698/mic2018.07.638.

5. Thevissen K. How promising are combinatorial drug strategies in combating Candida albicans biofilms? Future Med Chem. 2016; 8: 1383–1385. doi: 10.4155/fmc-2016-0127.

6. Hill J.A., Cowen L.E. Using combination therapy to thwart drug resistance. Future Microbiol. 2015; 10 (11): 1719–26. doi: 10.2217/fmb.15.68

7. Jezikova Z., Pagac T., Viglas J., Pfeiferova B., Soltys K., Bujdakova H., et al. Synergy over monotherapy. Curr Microbiol. 2019; 76 (6): 673–677. doi: 10.1007/s00284-019-01678-9.

8. Gao M., Wang H., Zhu L. Quercetin assists fluconazole to inhibit biofilm formations of fluconazole-resistant Candida albicans in in vitro and in vivo antifungal managements of vulvovaginal candidiasis. Cell Physiol Biochem. 2016; 40 (3–4): 727–724. doi: 10.1159/000453134.

9. Fathilah A.R., Himratul-Aznita W.H., Fatheen A.R.N., Suriani K.R. The antifungal properties of chlorhexidine digluconate and cetylpyrinidinium chloride on oral Candida. J Dent. 2012; 40 (7): 609–615. doi: 10.1016/j.jdent.2012.04.003.

10. Reginato C.F., Bandeira L.A., Zanette R.A., Santurio J.M., Alves S.H., Danesi C.C. Antifungal activity of synthetic antiseptics and natural compounds against Candida dubliniensis before and after in vitro fluconazole exposure. Rev Soc Bras Med Trop. 2017; 50 (1): 75–79. doi: 10.1590/0037-8682-0461-2016.

11. Scheibler E., da Silva R.M., Leite C.E., Campos M.M., Figueiredo M.A., Salum F.G. et al. Stability and efficacy of combined nystatin and chlorhexidine against suspensions and biofilms of Candida albicans. Arch Oral Biol. 2018; 89: 70–76. doi: 10.1016/j.archoralbio.2018.02.009.

12. Chandra S.S., Miglani R., Srinivasan M.R., Indira R. Antifungal efficacy of 5.25% sodium hypochlorite, 2% chlorhexidine gluconate, and 17% EDTA with and without an antifungal agent. J Endod. 2010; 36 (4): 675–678. doi: 10.1016/j.joen.2010.01.015.

13. Agafonova M.N., Kazakova R.R., Lubina A.P., Zeldi M.I., Nikitina E.V., Balakin K.V. et al. Antibacteruial activity profile of miramistin in in vitro and in vivo models. Microb Pathog. 2020; 142: 104072. doi: 10.1016/j.micpath.2020.104072.

14. Fromm-Dornieden C., Rembe J.D., Schafer N., Bohm J., Stuermer E.K. Cetylpyridinium chloride and miramistin as antiseptic substances in chronic wound management — prospects and limitations. J Med Microbiol. 2015; 64 (Pt 4): 407–414. doi: 10.1099/jmm.0/000034.

15. Hatipoglu N., Hatipoglu H. Combination antifungal therapy for invasive fungal infections in children and adults. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2013; 11 (5): 523–535. doi: 10.1586/eri.13.29.

16. Baddley J.M., Poppas P.G. Antifungal combination therapy. Drugs 2005; 65: 1461–1480. doi: 10.2165/00003495-200565110-00002.

17. Felipe L.O., Junior W.F.D.S., Araujo K.C., Fabrino D.L. Lactoferrin, chitosan and Melaleuca alternifolia–natural products that show promise in candidiasis treatment. Braz.J.Microbiol. 2018; 49 (2): 212–219. doi: 10.1016/j.bjm.2017.05.008.

18. Zhou Y., Wang G., Li Y., Liu Y., Song Y., Zheng W. et al. In vitro interactions between aspirin and amphotericin B against planktonic cells and biofilm cells of Candida albicans and C.parapsilosis. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56 (6): 3250–3260. doi: 10.1128/AAC.06082-11.

19. You J.L., Du L., King J.B., Hall B.E., Cichewicz R.H. Small-molecule suppressors of Candida albicans biofilm formation synergistically enhance the antifungal activity of amphotericin B against clinical Candida isolates. ACS Chem Biol. 2013; 8 (4): 840–848. doi: 10.1021/cb400009f.

20. Khan M.S.A., Malik A., Ahmad I. Anti-candidal activity of essential oils alone and in combination with amphotericin B or fluconazole against multi-drug resistant isolates of Candida albicans. Med Mycol. 2012; 50 (1): 33–34. doi: 10.3109/13693786.2011.582890.

21. Di Vito M., Mattarelli P., Modesto M., Girolamo A., Ballardini M., Tamburro A. et al. In vitro activity of tea tree oil vaginal suppositories against Candida spp. and probiotic vaginal microbiota. Phytother Res. 2015; 29 (10): 1628–1633. doi: 10.1002/ptr.5422.

22. Venkatesh M., Rong L., Raad I., Versalovic J. Novel synergistic antibiofilm combinations for salvage of infected catheters. J Med Microbiol. 2009; 58: 936–944. doi: 10.1099/jmm.0.009761-0.

23. Oliveira dos Santos C., Kalwijck E., van der Lee H.A., Tehupeiory-Kooreman M.C., Al-Hatmi A.M.S., Matayan E. et al. In vitro activity of chlorhexidine compared with seven antifungal agents against 98 Fusarium isolates recovered from fungal keratitis patients. Antimicrob Agents Chemother. 2019; 63 (8): e02669–18. doi: 10.1128/AAC.02669-18.

24. Brady A., Loughlin R., Gilpin D., Kearney P., Tunney M. In vitro activity of tea-tree oil against clinical skin isolates of meticillin-resistant and — sensitive Staphylococcus aureus and coagulase-negative staphylococci growing planktonically and as biofilms. J Med Microbiol. 2006; 55 (Pt 10): 1375–1380. doi: 10.1099/jmm.0.46558-0.

25. Pfaller M.A., Bale M., Buschelman B., Lancaster M., Espinel-Ingroff A., Rex J.H. et al. Quality control guidelines for National Committee for Clinical Laboratory Standards recommended broth macrodilution testing of amphotericin B, fluconazole, and flucytosine. J Clin Microbiol. 1995; 33 (5): 1104–1107. doi: 10.1128/JCM.33.5.1104-1107.1995.

26. Cui J., Ren B., Tong Y., Dai H., Zhang L. Synergistic combinations of antifungals and anti-virulence agents to fight against Candida albicans. Virulence 2015; 6(4): 362-371. doi: 10.1080/21505594.2015.1039885

27. Yang Y.L., Li S.Y., Cheng H.H., Lo H.J. The trend of susceptibilities to amphotericin B and fluconazole of Candida species from 1999 to 2002 in Taiwan. BMC Infect Dis. 2005; 5: 99–103. doi: 10.1186/1471-2334-5-99.