Первый опыт комбинированного применения цефепима/сульбактама и азтреонама в ОРИТ при нозокомиальных инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам грамотрицательными микроорганизмами, продуцирующими карбапенемазы классов B и D

В связи с высоким риском летальности при инфекциях, вызванных устойчивыми к карбапенемам Enterobacterales, в последние годы проведено большое количество клинических  исследований  по изучению  оптимальных опций антибактериальной терапии таких инфекций. Показано, что летальность  при комбинированной антибактериальной терапии ниже, чем при монотерапии.

Цель исследования — изучение эффективности комбинированного применения цефепима/сульбактама и азтреонама при нозокомиальных инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к карбапенемам за счёт продукции карбапенемаз класса D и В.

Материал и методы. Исследование в скоропомощном стационаре в период с марта 2021 г. по июнь 2022 г. Дизайн исследования: проспективное открытое несравнительное. Все пациенты, включенные в исследование, находились на лечении в отделениях реанимации  и интенсивной  терапии.

Результаты и заключение. Проведённое исследование впервые продемонстрировало достоверную клиническую  и микробиологическую эффективность комбинации цефепим/сульбактам и азтреонам  при лечении в ОРИТ нозокомиальных инфекций, осложнённых сепсисом или септическим шоком и вызванных Klebsiella pneumoniae, продуцирующей карбапенемазы класса D и В — OXA-48, NDM и NDM + OXA-48. Полученные данные показали  уникальность  данной  комбинации,  демонстрирующей  достоверную  эффективность  даже  в случае устойчивости возбудителя к обоим антибиотикам (азтреонаму и цефепиму) in vitro.

1. Antimicrobial Resistance Global Report on surveillance. Webcast of Q-A Session on global report on surveillance, 2014 (http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/112642/1/9789241564748_eng.pdf?ua=1).

2. Ambler R.P. The structure of beta-lactamases. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 1980 May 16; 289 (1036): 321–331. doi: 10.1098/rstb.1980.0049.

3. ECDC Antimicrobial Resistance and Healthcare-Associated Infections Programme. Antimicrobial resistance 2010: global attention on carbapenemase-producing bacteria. Euro Surveill. 2010; 15 (46): 19719. doi:10.2807/ese.15.46.19719-en.

4. Grundmann H.,Livermore D.M.,Giske C.G.et al. Carbapenem-non-susceptible Enterobacteriaceae in Europe: conclusions from a meeting of national experts Euro Surveill. 2010; 15 (46): 19711. doi: 10.2807/ese.15.46.19711-en.

5. Ageevets V.A., Partina I.V., Lisitsyna E.S. et al. Emergence of carbapenemase-producing Gram-negative bacteria in Saint Petersburg, Russia. Int J Antimicrob Agents. 2014; 44 (2): 152–155.

6. Лазарева И.В., Агеевец В.А., Ершова Т.А. и др. Распространённость и антибактериальная резистентность грамотрицательных бактерий, продуцентов карбапенемаз, в Санкт-Петербурге и некоторых других регионах Российской Федерации. Антибиотики и химиотер. 2016; 61: 11.

7. Mariappan S., Sekar U., Kamalanthan A. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Int J App Basic Med Res. 2017; 7: 32–39.

8. Bykov A., Suvorova M., Sychev I. et al. Infections in the intensive care unit caused by carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumannii: clinical and microbiological characteristics and outcome [astract]. 29th European Conference on Clinical Microbiology and Infectious Diseases. Amsterdam, The Netherlands, April 13–16, 2019.

9. Logan L.K., Weinstein R.A. The epidemiology of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae: the impact and evolution of a global menace. J Infec Dis. 2017; 215 (S1): S28–36.

10. Bassetti M., Carnelutti A., Peghin M. Patient specific risk stratification for antimicrobial resistance and possible treatment strategies in gramnegative bacterial infections. Expert Rev Anti-infect Ther. 2017; 15 (1): 55–65. doi: 10.1080/14787210.2017.1251840.

11. Karakonstantis S., Kritsotakis E.I., Gikas A. Treatment options for K. pneumoniae, P. aeruginosa and A. baumannii co-resistant to carbapenems, aminoglycosides, polymyxins and tigecycline: an approach based on the mechanisms of resistance to carbapenems. Infection. 2020 Dec; 48 (6): 835–851. doi: 10.1007/s15010-020-01520-6.

12. Stewart A., Harris P., Henderson A., Paterson D. Treatment of infections by OXA-48-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother. 2018 Oct 24; 62 (11): e01195–18. doi: 10.1128/AAC.01195-18.

13. Timsit J.F., Wicky P.H., de Montmollin E. Treatment of severe infections due to metallo-betalactamases Enterobacterales in critically Ill patients. Antibiotics (Basel). 2022 Jan 24; 11 (2): 144. doi: 10.3390/antibiotics11020144.

14. Tan X., Kim H.S., Baugh K., Huang Y., Kadiyala N., Wences M., Singh N., Wenzler E., Bulman Z.P. Therapeutic options for metallo-β-lactamase-producing Enterobacterales. Infect Drug Resist. 2021 Jan 18; 14: 125–142. doi: 10.2147/IDR.S246174.

15. Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. Инфекции, вызванные карбапенеморезистентными энтеробактериями: эпидемиология, клиническое значение и возможности оптимизации антимикробной терапии. Антибиотики и химиотер. 2020; 65 (5–6): 41–69.

16. Tamma P.D., Aitken S.L., Bonomo R.A., Mathers A.J., van Duin D., Clancy C.J. Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the treatment of extended-spectrum β-lactamase producing Enterobacterales (ESBL-E), carbapenem-resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with difficult-to-treat resistance (DTR-P.aeruginosa). Clin Infect Dis. 2022 Aug 25; 75 (2): 187–212. doi: 10.1093/cid/ciac268.

17. Белобородов В.Б., Голощапов О.В., Гусаров В.Г., Дехнич А.В., Замятин М.Н., Зубарева Н.А., Зырянов С.К., Камышова Д.А., Климко Н.Н., Козлов Р.С., Кулабухов В.В., Петрушин М.А., Полушин Ю.С., Попов Д.А., Руднов В.А., Сидоренко С.В., Соколов Д.В., Шлык И.В., Эйдельштейн М.В., Яковлев С.В. Методические рекомендации Российской некоммерческой общественной организации «Ассоциация анестезиологов-реаниматологов», Межрегиональной общественной организации «Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов», Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), общественной организации «Российский Сепсис Форум» «Диагностика и антимикробная терапия инфекций, вызванных полирезистентными штаммами микроорганизмов» (обновление 2022 г.). Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2022; 19 (2): 84–114. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2022-19-2-84-114.

18. Суворова М. П., Быков А. О., Яковлев С. В., Проценко Д. Н., Сычев И. Н., Мирзахамидова С. С., Бурмистрова Е. Н. Эффективность, безопасность и риск селекции резистентной микрофлоры при лечении тяжелых инфекций в стационаре препаратом с действующими веществами цефепим + [сульбактам] по сравнению с препаратами карбапенемов. Анестезиология и реаниматология. 2020; 3: 59–69.

19. Яковлев С.В., Суворова М.П., Быков А.О. Цефепим/сульбактам — новый инновационный отечественный антибиотик для лечения тяжёлых инфекций в стационаре и реализации карбапенем-замещающей стратегии сдерживания антибиотикорезистентности. Антибиотики и химиотер. 2021; 66 (3–4): 82–98. https://doi.org/10.37489/0235-2990-2021-66-3-4-82-98.

20. Fraenkel-Wandel Y., Raveh-Brawer D., Wiener-Well Y., Yinnon A.M., Assous M.V. Mortality due to blaKPC Klebsiella pneumoniae bacteraemia. J Antimicrob Chemother. 2016; 71 (4): 1083–1087.

21. Hauck C., Cober E., Richter S.S. et al. Spectrum of excess mortality due to carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections. Clin Microbiol Infect. 2016; 22 (6): 513–519.

22. Mariappan S., Sekar U., Kamalanathan A. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes. Int J Appl Basic Med Res. 2017; 7 (1): 32–39.

23. Neuner E.A., Yeh J.Y., Hall G.S. et al. Treatment and outcomes in carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011; 69 (4): 357–362.

24. Patel G., Huprikar S., Factor S.H., Jenkins S.G., Calfee D.P. Outcomes of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infection and the impact of antimicrobial and adjunctive therapies. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008; 29 (12): 1099–1106.

25. Borer A., Saidel-Odes L., Riesenberg K. et al. Attributable mortality rate for carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bacteremia. Infect Control Hosp Epidemiol. 2009; 30 (10): 972–976.

26. Hobson C.A., Bonacorsi S., Fahd M., Baruchel A., Cointe A., Poey N. et al. Successful treatment of bacteremia due to NDM-1-producing Morganella morganii with aztreonam and ceftazidime-avibactam combination in a pediatric patient with hematologic malignancy. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Jan 29; 63 (2): e02463–18. doi: 10.1128/AAC.02463-18.

27. Benchetrit L., Mathy V., Armand-Lefevre L., Bouadma L., Timsit J.F. Successful treatment of septic shock due to NDM-1-producing Klebsiella pneumoniae using ceftazidime/avibactam combined with aztreonam in solid organ transplant recipients: report of two cases. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jan; 55 (1): 105842. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2019.10.023.

28. Shah P.J., Tran T.,Emelogu F.,Tariq F. Aztreonam, ceftazidime/avibactam, and colistin combination for the management of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bacteremia: a case report. J Pharm Pract. 2021 Aug; 34 (4): 653–657. doi: 10.1177/0897190019882262.

29. Cairns K.A., Hall V., Martin G.E., Griffin D.W.J., Stewart J.D., Khan S.F., Abbott I.J., Meher-Homji Z., Morrissey C.O., Sia C., Love J., Corallo C.E., Bergin P.,Sharma A., Basu G., Spencer A., Peleg A.Y. Treatment of invasive IMP-4 Enterobacter cloacae infection in transplant recipients using ceftazidime/avibactam with aztreonam: A case series and literature review. Transpl Infect Dis. 2021 Apr; 23 (2): e13510. doi: 10.1111/tid.13510.

30. Alghoribi M.F., Alqurashi M., Okdah L., Alalwan B., AlHebaishi Y.S., Almalki A., Alzayer M.A., Alswaji A.A., Doumith M., Barry M. Successful treatment of infective endocarditis due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae with ceftazidime-avibactam and aztreonam. Sci Rep. 2021 May 6; 11 (1): 9684. doi: 10.1038/s41598-021-89255-8.

31. Falcone M., Daikos G.L., Tiseo G., Bassoulis D., Giordano C., Galfo V., Leonildi A., Tagliaferri E., Barnini S., Sani S., Farcomeni A., Ghiadoni L., Menichetti F. Efficacy of ceftazidime-avibactam plus aztreonam in patients with bloodstream infections caused by metallo-β-lactamase-producing Enterobacterales. Clin Infect Dis. 2021 Jun 1; 72 (11): 1871–1878. doi: 10.1093/cid/ciaa586.

32. Shaw E., Rombauts A., Tubau F., Padullés A., Càmara J., Lozano T., CoboSacristán S., Sabe N., Grau I., Rigo-Bonnin R., Dominguez M.A., Carratalà J. Clinical outcomes after combination treatment with ceftazidime/avibactam and aztreonam for NDM-1/OXA-48/CTX-M-15-producing Klebsiella pneumoniae infection. J Antimicrob Chemother. 2018 Apr 1; 73 (4): 1104–1106. doi: 10.1093/jac/dkx496.

33. Bush K. A resurgence of β-lactamase inhibitor combinations effective against multidrug-resistant Gram-negative pathogens. Int J Antimicrob Agents. 2015 Nov; 46 (5): 483–93. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2015.08.011.

34. Emeraud C., Escaut L., Boucly A., Fortineau N., Bonnin R.A., Naas T., Dortet L. Aztreonam plus clavulanate, tazobactam, or avibactam for treatment of infections caused by metallo-β-lactamase-producing Gramnegative bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Apr 25; 63 (5): e00010–19. doi: 10.1128/AAC.00010-19.

35. Marshall S., Hujer A.M., Rojas L.J., Papp-Wallace K.M., Humphries R.M., Spellberg B., Hujer K.M., Marshall E.K., Rudin S.D., Perez F., Wilson B.M., Wasserman R.B., Chikowski L., Paterson D.L., Vila A.J., van Duin D., Kreiswirth B.N., Chambers H.F., Fowler V.G. Jr., Jacobs M.R., Pulse M.E., Weiss W.J., Bonomo R.A. Can ceftazidime-avibactam and aztreonam overcome β-lactam resistance conferred by metallo-β-lactamases in Enterobacteriaceae? Antimicrob Agents Chemother. 2017 Mar 24; 61 (4): e02243–16. doi: 10.1128/AAC.02243-16.

36. Roussel-Delvallez M., Wallet F., Dao A., Marti V., Sirot D., Beaucaire G., Courcol R. Bactericidal activity of three beta-lactams alone or in combination with a beta-lactamase inhibitor and two aminoglycosides against Klebsiella pneumoniae harboring extended-spectrum beta-lactamases. Clin Microbiol Infect. 1998; 4 (10): 570–576. doi: 10.1111/j.1469-0691.1998.tb00039.x.

37. Wang F.D., Lin M.L., Lee W.S., Liu C.Y. In vitro activities of beta-lactam antibiotics alone and in combination with sulbactam against Gram-negative bacteria. Int J Antimicrob Agents. 2004 Jun; 23 (6): 590–595. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2003.10.008.

38. Wareham D.W., Momin M.H.F.A., Phee L.M., Hornsey M., Standing J.F. Cefepime/sulbactam as an enhanced antimicrobial combination therapy for the treatment of MDR Gram-negative infections. J Antimicrob Chemother. 2020 Jan 1; 75 (1): 135–139. doi: 10.1093/jac/dkz420.

39. Mataracı-Kara E., Yılmaz M., Özbek-Çelik B. In vitro synergistic effect and mutant prevention concentrations of cefepime alone or in combination with sulbactam against OXA-48-positive Klebsiella pneumoniae isolates. Curr Microbiol. 2020 Sep; 77 (9): 2137–2142. doi: 10.1007/s00284-020-02094-0.