Активность цефидерокола и других новых антибиотиков в отношении экстремально-антибиотикорезистентных штаммов Klebsiella pneumoniae

Актуальность. Распространение экстремальной антибиотикорезистентности среди грамотрицательных бактерий требует поиска антибактериальных агентов с новыми  механизмами активности.

Цель. Оценить чувствительности экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K. pneumoniae к цефидероколу и новым ингибиторозащищённым β-лактамам, а также определить генетические механизмы антибиотикорезистентности.

Методы. Отобрано 30 экстремально-антибиотикорезистентных штаммов K. pneumoniae, выделенных в 2016–2021 гг. в 4 регионах Беларуси. Детекция  генов карбапенемаз выполнена  методом ПЦР  в режиме реального времени. Определение минимальных подавляющих концентраций (МПК)  цефидерокола  и других новых антибиотиков выполнено методом микроразведений  с использованием системы  Sensititre. Для 2 резистентных  и 3 чувствительных  к цефидероколу  штаммов  выполнено высокопроизводительное секвенирование.  Сборку  геномных последовательностей и их аннотацию выполняли с помощью программного инструмента UGENE v. 37.0. Трансляцию  нуклеотидных  последовательностей в аминокислотные проводили  с помощью пакета CLC  Sequence Viewer v. 8.0 (QIAGEN). Оценку аминокислотных замен и их влияние на функциональную активность белков выполняли  с помощью ресурса PROVEAN.

Результаты. Продуцентами  карбапенемазы KPC являлись 4 штамма,  OXA-48 — 17, KPC+OXA-48  — 1, NDM  — 7, OXA-48 + NDM  — 1. Все продуценты  KPC были чувствительны к имипенему/релебактаму  и меропенему/ваборбактаму. Устойчивость к цефтазидиму–авибактаму отмечена у всех продуцентов NDM и ко-продуцента OXA-48 + NDM.  Выявлено  9 штаммов, устойчивых  к цефидероколу.  Устойчивые штаммы являлись продуцентами  NDM либо OXA-48 и были выделены  от пациентов с инфекцией COVID-19 в стационарах  трёх регионов Беларуси. У устойчивых штаммов выявлены  функционально значимые несинонимичные замены в генах TonB-зависимых рецепторов катехолатных сидерофоров FepA (F472V, P64S) и Fiu (T92S).

Заключение. Показана высокая микробиологическая эффективность новых ингибиторозащищённых карбапенемов и цефалоспоринов в отношении  продуцентов карбапенемаз определённых  типов. Выявлены штаммы с мутационной  устойчивостью к цефидероколу — антибиотику, ранее не применявшемуся в Беларуси.

1. Kelly A.M., Mathema B., Larson E.L. Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the community: a scoping review. Int J Antimicrob Agents. 2017; 50 (2): 127–134. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2017.03.012.

2. Петровская Т.А., Карпова Е.В., Тапальский Д.В., Можаровская Л.В., Баранов О.Ю. Молекулярно-генетические механизмы устойчивости нозокомиальных штаммов Klebsiella pneumoniae к полимиксинам и антибиотикам других групп по данным полногеномного секвенирования. Вестник ВГМУ. 2021; 20 (5): 34–41. https://doi.org/10.22263/2312-4156.2021.5.34

3. Duin D., Doi Y. The global epidemiology of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Virulence. 2017; 8 (4): 460–469. doi: 10.1080/21505594.2016.1222343.

4. Sousa A., Pérez-Rodríguez M.T., Soto A., Rodríguez L., Pérez-Landeiro A., Martínez-Lamas L. et al. Effectiveness of ceftazidime/avibactam as salvage therapy for treatment of infections due to OXA-48 carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (11): 3170–3175. doi: 10.1093/jac/dky295.

5. Bassetti M., Giacobbe D.R., Patel N., Tillotson G., Massey J. Efficacy and safety of Meropenem–Vaborbactam versus best available therapy for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections in patients without prior antimicrobial failure: A Post Hoc Analysis. Adv Ther. 2019; 36 (7): 1771–1777. doi: 10.1007/s12325-019-00981-y.

6. Vena A., Castaldo N., Bassetti M. The role of new β-lactamase inhibitors in gram-negative infections. Curr Opin Infect Dis. 2019; 32 (6): 638–646. doi: 10.1097/QCO.0000000000000600.

7. Kohira N., West J., Ito A., Ito-Horiyama T., Nakamura R., Sato T. et al. In vitro antimicrobial activity of a siderophore cephalosporin, S-649266, against Enterobacteriaceae clinical isolates, including carbapenem-resistant strains. Antimicrob Agents Chemother. 2016; 60 (2): 729–734. doi: 10.1128/AAC.01695-15.

8. Karlowsky J.A., Hackel M.A., Tsuji M., Yamano Y., Echols R., Sahm D.F. In vitro activity of cefiderocol, a siderophore cephalosporin, against gramnegative bacilli isolated by Clinical Laboratories in North America and Europe in 2015–2016: SIDERO-WT-2015. Int J Antimicrob Agents. 2019; 53 (4): 456–466. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2018.11.007.

9. Naseer S., Weinstein E.A., Rubin D.B., Suvarna K., Wei X., Higgins K. et al. US Food and Drug Administration (FDA): benefit-risk considerations for Cefiderocol (Fetroja). Clinical Infectious Diseases. 2021; 72 (12): e1103–1111. doi: /10.1093/cid/ciaa1799.

10. European Committee on Antimicrobial Susceptibility testing (EUCAST). Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 12.0, 2022. https://www.eucast.org/clinical_breakpoints/

11. Okonechnikov K., Golosova O., Fursov M. Unipro UGENE: a unified bioinformatics toolkit. Bioinformatics. 2012; 28 (8): 1166–1167. doi: 10.1093/bioinformatics/bts091.

12. Ito A., Sato T., Ota M., Takemura M., Nishikawa T., Toba S. et al. In vitro antibacterial properties of Cefiderocol, a novel siderophore cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2018; 62 (1): e01454-17. doi: 10.1128/AAC.01454-17.

13. Iregui A., Khan Z., Landman D., Quale J. Activity of Cefiderocol against Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii Endemic to Medical Centers in New York City. Microbial Drug Resistance. 2020; 26 (7): 722–726. doi: 10.1089/mdr.2019.0298.

14. Леонов В.В., Миронов А.Ю., Ананьина И.В., Рубальская Е.Е,Сентюрова Л.Г. Микробные сидерофоры: строение, свойства и функции. Астраханский медицинский журнал. 2016; 11 (4): 24–37.

15. Wang Q., Jin L., Sun S., Yin Y., Wang R., Chen F. et al. Occurrence of high levels of Cefiderocol resistance in Carbapenem-Resistant Escherichia coli before its approval in China: a report from China CRE-Network. Tyne DV, editor. Microbiol Spectr. 2022; e02670-21. doi: 10.1128/spectrum.02670-21.

16. Klein S., Boutin S., Kocer K., Fiedler M.O., Storzinger D., Weigand M.A. et al. Rapid development of cefiderocol resistance in carbapenem-resistant Enterobacter cloacae during therapy is associated with heterogeneous mutations in the catecholate siderophore receptor cirA. Clin Infect Dis. 2022; 74 (5): 905–908. doi: 10.1093/cid/ciab511.

17. McElheny C.L, Fowler E.L, Iovleva A., Shields R.K., Doi Y. In vitro evolution of Cefiderocol resistance in an NDM-Producing Klebsiella pneumoniae due to functional loss of CirA. Goldberg JB, editor. Microbiol Spectr. 2021; 9 (3): e01779-21. doi: 10.1128/Spectrum.01779-21.

18. Nordmann P., Shields R.K., Doi Y., Takemura M., Echols R., Matsunaga Y. et al. Mechanisms of reduced susceptibility to Cefiderocol among Isolates from the CREDIBLE-CR and APEKS-NP Clinical Trials. Microbial Drug Resistance. 2022; 28 (4): 398–407. doi: 10.1089/mdr.2021.0180.