Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) сообщают о более чем 2,8 млн случаев инфекционных заболеваний, вызванных резистентными возбудителями, в США ежегодно, и примерно 50% из них вызваны грамотрицательными патогенами.

Проведённый благотворительным фондом Pew Charitable Trusts анализ антибиотиков, находящихся в клинической разработке, показал, что в период с 2014 по 2018 гг. было зарегистрировано 67 новых кандидатов, из которых 26 обладали активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Из антибиотиков, одобренных FDA в период с 2014 по 2019 гг., 10 из 13 обладают активностью против грамотрицательных возбудителей. Однако новые антибактериальные препараты экстренно необходимы из-за роста числа инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, особенно устойчивыми к антибиотикам изолятами. По состоянию на декабрь 2019 г. в мире проводятся клинические исследования III фазы 13 антибиотиков, и 7 из них являются возможными вариантами лечения инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами.

НОВЫЕ β-ЛАКТАМЫ

Цефепим/энметазобактам (Cefepime/enmetazobactam)

Энметазобактам, ранее известный как AAI101, — это новый ингибитор β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), являющийся сульфоном пенициллановой кислоты. У препарата продемонстрирована активность против CTX-M, TEM, SHV и других β-лактамаз класса А по Ambler. Однако препарат не усиливает активность цефепима в отношении Pseudomonas aeruginosa. Цефепим/энметазобактам рассматривается как препарат, предназначенный для лечения инфекций, вызванных БЛРС-продуцируемыми штаммами Enterobacteriaceae, и для сохранения карбапенемов для других ситуаций.

Потенциальными показаниями для применения цефепима/энметазобактама являются осложнённые инфекции мочевыводящих путей (оИМП), включая острый пиелонефрит, осложнённые интраабдоминальные инфекции (оИАИ) и нозокомильная или вентилятор-ассоциированная пневмония. Установлено превосходство цефепима/энметазобактама над пиперациллином/тазобактамом у пациентов с оИМП по данным клинического исследования III фазы ALLIUM. Успех лечения определялся как комбинация клинического излечения и микробиологической эрадикации патогена и был достигнут у 273/345 (79,1%) пациентов в группе цефепима/энметазобактама и у 196/333 (58,9%) в группе пиперациллина/тазобактама. У пациентов, у которых инфекция была вызвана БЛРС-продуцирующими патогенами, успех лечения был достигнут у 56/76 (73,7%) пациентов в группе цефепима/энметазобактама и у 34/66 (51,5%) в группе пиперациллина/тазобактама.

Цефепим/таниборбактам (Cefepime/taniborbactam)

Таниборбактам, ранее известный как VNRX-5133, — это новый циклический бороатный ингибитор β-лактамаз, который блокирует как сериновые, так и металло-β-лактамазы. Таниборбактам восстанавливает антибактериальную активность цефепима в отношении микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, продуцирующих клинически значимые β-латамазы, включая CTX-M, KPC, OXA, NDM и VIM. В исследовании in vitro данная комбинация лекарственных средств изучалась в отношении 500 грамотрицательных возбудителей, выделенных у пациентов с ИМП в Китае. При сравнении с цефтазидимом/авибактамом цефепим/таниборбактам продемонстрировал более высокую активность в отношении различных патогенов, продуцирующих БЛРС, AmpC или металло-β-лактамазы. В настоящее время проводится рандомизированное двойное слепое исследование III фазы безопасности и эффективности цефепима/таниборбактама по сравнению с меропенемом у пациентов с оИМП.

Сульбактам/дурлобактам (Sulbactam/durlobactam)

Дурлобактам, также известный как ETX2514, — это новый диазабициклоктановый ингибитор β-лактамаз, у которого выражена активность в отношении β-лактамаз классов А, С и D. Дополнительно продемонстрирована активность in vitro в отношении некоторых микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae. В клиническом исследовании II фазы не были продемонстрированы значимые различия по безопасности и эффективности сульбактама/дурлобактама в сравнении с имипенемом/циластатином у пациентов с оИМП. Сульбактам/дурлобактам продемонстрировал высокую активность in vitro в отношении карбапенеморезистентных штаммов Acinetobacter baumannii в сравнении с колистином, амикацином, миноциклином и комбинацией сульбактам + имипенем/циластатин. В настоящее время проводится исследование III фазы по оценки эффективности и безопасности сульбактама/дурлобактама в сравнении с кобинацией колистин + имипенем/циластатин у пациентов с инфекцией, вызванной A. baumannii (исследование ATTACK).

НОВЫЕ КАРБАПЕНЕМЫ

Сулопенем (Sulopenem)

Сулопенем — это AmpC-стабильный тиопенем, который может применяться в/в или внутрь. Препарат получил от FDA обозначение «Квалифицированный продукт для (лечения) инфекционного заболевания» (Qualified Infectious Disease Product — QIDP), которое присваивается антибактериальным и противогрибковым лекарственным средствам, предназначенным для лечения серьёзных или жизнеугрожающих инфекций, по следующим показаниям: ИМП, оИАИ, внебольничная пневмония, острый простатит, гонококковый уретрит и ВЗОМТ. В клиническом исследовании III фазы сулопенем для резистентных штаммов Enterobacteriaceae (Resistant Enterobacteriaceae  — SURE) сравнивался с эртапенемом, а затем с комбинацией ципрофлоксацин + метронидазол внутрь или амоксициллином/клавуланатом у пациентов с оИАИ. В данном исследовании сулопенем не достиг критерия «не хуже» по первичному оцениваемому исходу — клинический ответ на день 28 в популяции пациентов, подлежащей модифицированной микробиологической оценке, с различием в 4,7% (85,5% сулопенем, 90,2% эртапенем).

Компания-разработчик сулопенема Iterum Therapeutics недавно опубликовала пресс-релиз результатов исследования III фазы по оценке эффективности сулопенема в лечении неосложнённых ИМП (SURE1). Во фторхинолоно­нечувствительной модифицированной популяции пациентов, подлежащей микробиологической оценке, общий ответ на визите оценки излеченности составил 62,6% в группе сулопенема в сравнении с 36% в группе ципрофлоксацина (различие 26,6%). Однако данное различие не отмечалось при анализе популяции пациентов, подлежащей микробиологической оценке, у которой были выделены фторхинолоно­чувствительные штаммы энтеробактерий. Различия в общем ответе на лечение были, вероятнее всего, обусловлены большим количеством случаев асимптоматической бактериурии в группе сулопенема в сравнении с ципрофлоксацином, и эта клиническая значимость требует дальнейшего изучения.

Тебипенем (Tebipenem)

Тебипенем пивоксил (TBPM-PI-HBr; ранее SPR994) — это новый карбапенем, представляющий собой пролекарство карбапенема тебипенема. Он конвертируется в активный метаболит в плазме и обладает активностью в отношении БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae. Тебипенем пивоксил был впервые введён в практику в Японии в 2009 г., однако TBPM-PI-HBr — это новая форма препарата. Изначально препарат разрабатывался как пероральный карбапенем для лечения ИМП. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что что тебипенем более активен, чем имипенем и эквивалентен меропенему против Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis, а продукция БЛРС- и/или AmpC-β-лактамаз не влияет на его активность.

Ожидаются результаты исследований III фазы, в которых сравнивается эффективность, безопасность и фармакокинетика TBPM-PI-HBr с эртапенемом в/в у пациентов с оИМП или острым пиелонефритом (исследование ADAPT-PO).

Гепотидацин (Gepotidacin)

Гепотидацин, ранее известный как GSK2140944, — это новый триазааценафтиленовый ингибитор бактериальной топоизомеразы II типа. Препарат селективно ингибирует репликацию бактериальной ДНК путём взаимодействия уникальным образом с субъединицей GyrA бактериальной ДНК-гиразы и субъединицей ParC бактериальной топоизомеразы IV. Гепотидацин в настоящее время изучается в клиническом исследовании III фазы в сравнении с нитрофурантоином для лечения неосложнённых ИМП. Однако у препарата имеется ограниченный спектр активности в отношении грамотрицательных патогенов, в связи с чем пациенты, у которых ИМП были вызваны P. aeruginosa или другими микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae (кроме E. coli), из исследования были исключены. Хотя у гепотидацина не продемонстрирована активность в отношении Chlamydia trachomatis, основным потенциальным показанием к применению препарата может быть неосложнённая гонорея, включая случаи, вызванные резистентными штаммами Neisseria gonorrhoeae. Несмотря на новый механизм действия, распространение антибиотикорезистентности является значимой проблемой даже для нового препарата — в исследовании II фазы уже было выявлено 3 резистентных штамма N. gonorrhoeae.

Золифлодацин (Zoliflodacin)

Золифлодацин — это спиропиримидинтрион с новым механизмом действия, поскольку он направлен на бактериальную топоизомеразу II типа (GyrB) и ингибирует микробный синтез, останавливая расщеплённый ковалентный гиразный комплекс и образование кольцевой ДНК. Эффективность данного механизма действия была подтверждена в отношении устойчивых к ципрофлоксацину и цефтриаксону штаммов N. gonorrhoeae, а также устойчивых к фторхинолонам и ванкомицину штаммов золотистого стафилококка. Кроме того, золифлодацин проявляет активность в отношении C. trachomatis, C. pneumonia, Mycoplasma genitalium и Mycoplasma ureaplasma. В исследовании II фазы, в котором сравнивались золифлодацин с цефтриаксоном, было продемонстрировано, что большинство неосложнённых урогенитальных гонококковых инфекций успешно лечились пероральным золифлодацином. В настоящее время проводится исследование III фазы по сравнению золифлодацина с комбинацией цефтриаксон + азитромицин для лечения неосложнённой гонореи.

Заключение
Антибиотикорезистентность, особенно устойчивость N. gonorrhoeae, распространённость БЛРС-продуцирующих штаммов Enterobacteriaceae, энтеробактерий, устойчивых к карбапенемам, неуклонно растёт. В последние годы было одобрено несколько новых антибиотиков, активных в отношении грамотрицательных патогенов, и в настоящее время разрабатываются новые антибиотики. Однако эти потенциальные новые препараты потребуют тщательного рассмотрения местных эпидемиологических моделей и оценки того, какие пациенты получат от них наибольшую пользу.

Источники:

1. Allecra Therapeutics. (2020). Allecra Therapeutics announces positive top-line results for phase 3 ALLIUM clinical trial of EXBLIFEP for complicated urinary tract Infections. [Press release.] February 25, 2020.
2. https://www.globenewswire.com/news-release/2020/02/25/1989893/0/en/Allecra-Therapeutics-Announces-Positive-Top-Line-Results-for-Phase-3-ALLIUM-Clinical-Trial-of-EXBLIFEP-for-Complicated-Urinary-Tract-Infections.html. Accessed August 2, 2020.
3. Arends SJR, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;doi:101128/AAC.02618-18.
4. CDC. Antibiotic resistance threats in the United States, 2019. 2020.
5. https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/2019-ar-threats-report-508.pdf. Accessed August 2, 2020.
6. Entasis Therapeutics. Study to evaluate the efficacy and safety of intravenous sulbactam-ETX2514 in the treatment of patients with infections caused by Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ATTACK).
7. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03894046. NLM identifier: NCT03894046. Accessed July 13, 2020.
8. GlaxoSmithKline. A study evaluating efficacy and safety of gepotidacin compared with ceftriaxone plus azithromycin in the treatment of uncomplicated urogenital gonorrhea.
9. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04010539. NLM identifier: NCT04010539. Accessed July 13, 2020.
10. GlaxoSmithKline. A study to evaluate efficacy and safety of gepotidacin in the treatment of uncomplicated urinary tract infection.
11. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04020341. NLM identifier: NCT04020341. Accessed July 13, 2020.
12. Global Antibiotics Research and Development Partnership. Zoliflodacin in uncomplicated gonorrhoea.
13. Available from: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03959527. NLM identifier: NCT03959527. Accessed July 13, 2020.
14. Hamrick JC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;doi:10.1128/AAC.01963-19.
15. Iterum Therapeutics. (2019). Iterum Therapeutics announces topline results from phase 3 clinical trial of oral and IV sulopenem for the treatment of complicated intra-abdominal infections. [Press release.] December 10, 2019.
16. https://www.globenewswire.com/news-release/2019/12/10/1958907/0/en/Iterum-Therapeutics-Announces-Topline-Results-from-Phase-3-Clinical-Trial-of-Oral-and-IV-Sulopenem-for-the-Treatment-of-Complicated-Intra-abdominal-Infections.html. Accessed on August 2, 2020.
17. Iterum Therapeutics, PLC. Press release [June 29, 2020]. GlobeNewswire. Accessed on July 13, 2020: http://www.globenewswire.com/news-release/2020/06/29/2054608/0/en/Iterum-Therapeutics-Announces-Topline-Results-from-its-Phase-3-Clinical-Trial-of-Oral-Sulopenem-for-the-Treatment-of-Uncomplicated-Urinary-Tract-Infections.html.
18. Karlowsky JA, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;doi10.1128/AAC.01832-18.
19. Kim W. Review of antibiotics in clinical development pipeline. The Pew Charitable Trusts.
20. https://www.fda.gov/news-events/fda-meetings-conferences-and-workshops/enhancing-clinical-trial-enterprise-antibacterial-drug-development-united-states-11182019-11192019#event-materials. Accessed August 2, 2020.
21. Morrissey I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;doi:10.1128/AAC.00514-19.
22. Pew Charitable Trusts. Antibiotics currently in global clinical development.
23. https://www.pewtrusts.org/en/research-and-analysis/data-visualizations/2014/antibiotics-currently-in-clinical-development. Accessed August 2, 2020.
24. Sagan O, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2020;doi:10.1128/AAC.01506-19.
25. Seifert H, et al. J Antimicrob Chemother. 2020.doi:10.1093/jac/dkaa208.
26. Spero Therapeutics. Study to assess the efficacy, safety and pharmacokinetics of orally administered tebipenem pivoxil hydrobromide (SPR994) compared to intravenous ertapenem in patients with complicated urinary tract infection (cUTI) or acute pyelonephritis (AP) (ADAPT-PO).
27. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03788967?cond=tebipenem&draw=2&rank=6. NLM identifier: NCT03788967. Accessed July 13, 2020.
28. Taylor SN, et al. Clin Infect Dis. 2018;doi:10.1093/cid/ciy145.
29. Taylor SN, et al. N Engl J Med. 2018;10.1056/NEJMoa1706988.
30. VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Safety and efficacy study of cefepime/VNRX-5133 in patients with complicated urinary tract infections.
31. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03840148. NLM identifier: NCT03840148. Accessed July 12, 2020.