Разработка широко доступной вакцины против тяжёлого острого респираторного синдрома коронавируса 2 (SARS-CoV-2) привела к серьёзным этическим обсуждениям возможности проведения исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев (англ. human challenge studies, HCS) в качестве инструмента для ускорения процесса идентификации, тестирования и разработки эффективной вакцины [1].

Как правило, внедрение исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев при разработке вакцины требует, чтобы инфекционное заболевание либо имело доступную терапию для лечения инфицированных, либо болезнь самоизлечивалась. Но пока не существует «спасательной терапии» для инфекции SARS-CoV-2. Сторонники исследований с намеренным заражением утверждают, что инфекция, вероятно, будет самоизлечиваться и протекать в лёгкой форме у молодых здоровых добровольцев, основываясь на текущем понимании патогенеза инфекционного процесса. Если это так, то основные требования для проведения исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев могут быть выполнены, если такие исследования будут проводиться на этой же группе населения. Сторонники также утверждают, что исследования с намеренным заражением этически приемлемы в условиях нынешней пандемии COVID-19. Что наиболее важно, они утверждают, что эти исследования, вероятно, ускорят разработку эффективных вакцин.

Но, исходя из оценки этих аргументов, неэтичным проводить такие испытания в настоящее время. Хотя сторонники исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев предполагают, что такие исследования ускорят одобрение вакцин, факты не подтверждают эти утверждения [2].

Медицинские службы по борьбе с SARS-CoV-2 сталкиваются с неприемлемыми этическими проблемами, и, кроме того, их выполнение окажет медвежью услугу общественности, подорвав и без того напряжённое доверие к процессу разработки вакцины [2].

Среди исследователей, специалистов по биоэтике и регуляторных органов существует общее мнение о том, что исследования с намеренным заражением здоровых добровольцев может быть этичным при соблюдении определённых условий [3]. Ключевым среди этих критериев является требование, чтобы исследования с намеренным заражением здоровых добровольцев создавало достаточную социальную ценность, чтобы оправдать подвергание здоровых добровольцев неопределённым рискам без перспективы получения прямой выгоды. Сторонники проведения исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев, в частности некоммерческая организация 1Day Sooner (https://www.1daysooner.org/), начавшая в апреле 2020 г. пропагандировать такие испытания [4], утверждают, что такие исследования принесут «огромную социальную ценность» за счёт ускорения сроков разработки и внедрения вакцины, тем самым результаты, полученные в ходе таких исследований спасут тысячи жизней [5]. Риски были рассчитаны с помощью математической модели, которая оценила риски для участников гипотетических испытаний: вероятность, что испытания обойдутся без летальных исходов среди добровольцев, составляет 99,85 %; вероятность того, что не потребуется госпитализация – 98,7 % [6].

Аргумент ускорения сроков разработки и внедрения вакцины основан на нескольких взаимосвязанных предположениях, которые при более тщательном рассмотрении оказываются сомнительными [2].

Во-первых, исследование с намеренным заражением здоровых добровольцев SARS-CoV-2 может предоставлять данные об эффективности вакцины быстрее, чем стандартный способ вакцинации. Ускорение сроков разработки и внедрения вакцины является общепризнанным научным обоснованием для проведения исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев. Обычное применение исследований с намеренным заражением здоровых добровольцев – это обстоятельства, в которых проведение полевых исследований было бы чрезмерно затруднено, поскольку изучаемый патоген редко передаётся в естественной местной среде [7]. Это обстоятельство не подходит к проведению исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев в условиях современной пандемии COVID-19 [2].

Например, во время эпидемии вируса Зика федеральный комитет по этике не разрешил проводить полевые испытания, пояснив, что начинать исследование с намеренным заражением вирусом Зика здоровых добровольцев преждевременно [8].

На 18 февраля 2021 года в мире проводилось около 20 активных испытаний III фазы вакцин-кандидатов, 6 вакцин получили раннее одобрение для ограниченного применения, 4 вакцины получили полное одобрение на применение для профилактики SARS-CoV-2 [9]. Вероятно, что последуют дополнительные полевые исследования, поэтому необходимость в исследованиях с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев и в ускорении сроков разработки и внедрения вакцины станет ещё менее убедительной [2].

Технические и логистические аспекты разработки и внедрения исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев ещё больше разубеждают в предположении о том, что исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев приведёт к созданию эффективной вакцины быстрее, чем традиционный способ вакцинации. Прежде чем приступить к определению эффективности исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев, исследователи должны разработать подходящую модель заражения – как было сказано выше модель была разработана и опубликована в ноябре 2020 г. [6]. Кроме того, потребуется тщательный выбор контрольного штамма, производства его в лаборатории BSL-3, которая придерживается действующим правилам Надлежащей производственной практики (GMP), получения разрешения от регулирующего органа для введения его добровольцам и проведение исследований с увеличением дозы для определения целевой дозы возбудителя инфекции, которая позволит выявить уровень заболеваемости, необходимый для определения первичного результата исследований эффективности. По оценкам экспертов по вакцинам, в контексте исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев эти шаги в совокупности займут от 12-24 месяцев, что позволяет им сделать вывод, что такие исследования «вряд ли ускорят» появления эффективной вакцины [10]; кроме того, эти исследования не ускорят текущий путь, в котором проводятся несколько испытаний III фазы, поскольку вакцины лицензируются в течение 6 месяцев.

В конечном итоге социальная ценность исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев (с точки зрения предотвращённой смерти) зависит от предпосылки, что люди с наибольшим риском смертности, связанной с COVID-19, получат безопасную и эффективную вакцину раньше, чем без проведения исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев. В эти группы высокого риска входят пожилые и люди с ослабленным иммунитетом или сопутствующими заболеваниями – группы, которые, как показывают новые данные, подвергаются непропорционально высокому риску развития тяжёлой и крайне тяжёлой степени тяжести течения COVID-19. Однако текущие рекомендации по проведению исследований с намеренным заражением предлагают включать в них только молодых здоровых взрослых добровольцев. Хотя эта стратегия, возможно, и снижает риски, связанные с проведением исследований с намеренным заражением, она ставит под угрозу обобщаемость результатов таких испытаний [2].

Поскольку безопасность и эффективность вакцинных составов и доз могут различаться в разных популяциях (например, в зависимости от возраста), социальная ценность исследований с намеренным заражением (с точки зрения снижения смертности среди тех, кто подвергается наибольшему риску) вероятно, ограничена. Более того, социальная ценность вакцин во многом зависит от того, вакцинировано ли население, а стандартные испытания вакцины и вакцинация населения против SARS-CoV-2 продолжаются высокими темпами [2].

Кроме того, чтобы исследование было этически обоснованным, взаимосвязь между рисками и потенциальными преимуществами должна быть разумной. Независимый этический комитет (НЭК) отвечает за проведение такой оценки, но в случае исследований с намеренным заражением информация о заражении SARS-CoV-2 и потенциальном результате заболеть COVID-19 продолжает изучаться, и пока остаётся много неизвестного. Несмотря на ранее существовавшее мнение, что молодые здоровые взрослые (предлагаемые субъекты исследований) переносят COVID-19 в лёгкой степени тяжести и быстро выздоравливают, недавние данные показали, что эта популяция может испытывать и серьёзные неблагоприятные последствия при заражении [11].

Дополнительным недостатком исследований с намеренным заражением является то, что некоторые риски, связанные с самой вакциной, могут возникнуть только тогда, когда провакцинировано большое количество людей [2].

Поскольку предлагаемое исследование с намеренным заражением будет охватывать только молодых людей, в результате потенциальная выгода будет гораздо меньше, чем предполагают сторонники.

По-прежнему необходимы испытания вакцин с использованием стандартной методологии, чтобы гарантировать безопасность и эффективность для большого числа людей, которые не соответствуют узким критериям включения в исследования с намеренным заражением [2].

Взятые вместе, эти соображения делают практически невозможным для НЭК провести надлежащую оценку соотношения «риск-польза». Если потенциальная польза невысока из-за того, что по-прежнему необходимы полевые исследования эффективности III фазы, и потребуется бòльшее количество участников для получения адекватных данных о безопасности, это поставит под сомнение приемлемый баланс пользы над рисками для участников исследования с намеренным заражением [2].

Неопределённость информации о рисках для участников как от инфекции, так и от вакцины делает практически невозможным адекватное раскрытие информации в процессе получения информированного согласия. Наряду с неизвестными потенциальными преимуществами для групп, отличных от возрастной когорты в исследовании, точная и подробная информация в документах об информированном согласии обязательно будет ограничена [2].

Несмотря на признание в формах информированного согласия, что участники могут не получить прямой выгоды от экспериментального вмешательства, вполне возможно, что добровольцы могут исследоваться в рамках «превентивного введения в заблуждение», что они получат некоторую защиту от инфекции своим участием. Это аналогично так называемому «терапевтическому заблуждению» в исследованиях экспериментальных методов лечения, в которых субъекты исследования соглашаются участвовать отчасти из-за неправильного представления о том, что в результате они могут получить некоторую терапевтическую пользу [2].

В литературе описана оплата за участие в исследовании с намеренным заражением SARS-CoV-2 здоровых добровольцев равная 4,5 тыс. фунтов стерлингов, сумма возможно являющаяся сильно завышенной и излишне стимулирующей добровольцев на участие в эксперименте.

Кроме того, текущие аргументы в пользу проведения исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев не учитывают пандемические реалии глобальных, национальных и местных ограничений ресурсов и степень, в которой отвлечение скудных ресурсов здравоохранения может поставить под угрозу местные ответные меры на пандемию [2].

Любой спонсор, предлагающий проведение исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев обязательно должен обеспечить всю медицинскую помощь участникам исследования, которые заразятся во время испытания. Некоторые даже выступали за то, чтобы участники получали «приоритетный» доступ к ресурсам интенсивной терапии (клиническая поддержка, аппараты ИВЛ, лекарственные препараты и другие вмешательства) «несмотря на возможность их серьёзной нехватки» [12]. Другие, которые внимательно изучили этические требования к этим испытаниям, напротив, убедительно утверждают, что от спонсоров исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев следует требовать демонстрации того, чтобы такое исследование не «чрезмерно конкурировало за и так скудные ресурсы», и не влияло на местные ответные меры здравоохранения на пандемию [8].

В рамках стратегии минимизации риска исследовательские центры должны быть географически расположены в районах с высокой распространённостью, чтобы снизить риск, связанный с преднамеренным заражением (то есть, привлечение тех, кто в противном случае имеет высокий исходный риск заражения [12]). К сожалению, это находится в районе с наибольшей потребностью в основных ресурсах общественного здравоохранения.

Реальность такова, что основные ресурсы здравоохранения для проведения исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев уже ограничены из-за пандемии [13], и сообщества, штаты и даже национальные правительства конкурируют за доступ к ресурсам (например, к средствам индивидуальной защиты, аппаратам ИВЛ, кислороду, поддерживающей терапии, к таким методам лечения, как ремдесивир и плазма выздоравливающих, и даже тестированию на инфекцию). Кадровый медицинский персонал также испытывает нагрузку из-за пандемии, и исследования с намеренным заражением может рассредоточить подготовленный персонал от оказания неотложной медицинской помощи: высоко востребованные медицинские работники в исследовательской группе должны иметь подготовку в области биологического сдерживания и инфекционного контроля, а планирование должно дополнительно учитывать работников карантина и лечение при положительном результате теста. Мы считаем, что уникальность полученных данных результатов исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев должна иметь значительный вес при любом обосновании этих испытаний, в противовес их влиянию на скудные и уже ограниченные ресурсы здравоохранения во время пандемии [2].

Применение дизайна исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев не должно отводить внимание или перетягивать ресурсы от мероприятий общественного здравоохранения, которые должны оставаться главным приоритетом в борьбе с заболеванием.

В отличие от полевых исследований на уровне сообществ, которые, по сути, являются амбулаторными, а не стационарными исследованиями, исследования с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев будет предъявлять более высокие требования к медицинским ресурсам, включая специально обученный персонал, подразделения биологической защиты и специальные больничные палаты. Решения по дальнейшему обременению и без того пострадавшей системы общественного здравоохранения преднамеренным заражением, включая возможность непреднамеренного заражения, будут включать трудный выбор, консультации с затронутыми заинтересованными сторонами, включая органы общественного здравоохранения, регулирующие органы, региональные и местные учреждения, а также их поддержку поставщиками медицинских услуг и сообществ, которые и так уже сильно пострадали от COVID-19. Чтобы решения не принимались в одностороннем порядке, необходима координация. Эти усилия потребуют времени, что ещё больше замедлит любые надежды на ускорение сроков разработки и внедрения вакцины [2].

Проведение исследований с намеренным заражением в контексте пандемии COVID-19 чревато потенциальным усилением общественного недоверия. Все аспекты ответных мер общественного здравоохранения на пандемию были политизированы, вызывая обеспокоенность у широкого круга населения. Это включает в себя тех, кто традиционно скептически относится к политике в отношении вакцин (так называемые антипрививочники), а также сторонников разработки вакцин и открытия новых лекарств, которые опасаются, что одобрение будет поспешным в ответ на интенсивное политическое давление. Внедрение исследований с намеренным заражением, не отвечающих основным принципам исследовательской этики и разработки вакцин, может сыграть роль в опасениях по поводу того, что используются короткие пути и что наука политизируется, что ещё больше подорвёт общественное доверие к процессу разработки вакцин [14].

В целом, серьёзность COVID-19 и отсутствие лекарственных препаратов или эффективного лечения делают на данный момент неэтичным проведение исследований с намеренным заражением для разработки вакцины против SARS-CoV-2. Основное утверждение сторонников ускорения разработки вакцины ошибочно, а соотношение «риск-польза» для таких медицинских препаратов слишком неопределённо и, вероятно, будет неприемлемым, даже при наличии более подробной информации. Кроме того, вопросы распределения ресурсов здравоохранения критически важны и их трудно оправдать. Испытания вакцин, нацеленные на проведение рискованных и неопределённых шагов в исследованиях на людях – особенно те, которые отклоняются от стандартных подходов к защите субъектов исследования с проведением исследований с намеренным заражением рискуют ещё больше усугубит растущее недоверие общественности к разработке вакцины против SARS-CoV-2. Эти аргументы делают проведение исследований с намеренным заражением SARS-COV-2 здоровых добровольцев неоправданными и неэтичными. В этот критический момент в ответ на пандемию COVID-19 это принесёт больше вреда, чем пользы [2].

Литература

1. Steenhuysen J. U.S. to make coronavirus strain for possible human challenge trials. Reuters, 14 August 2020. https://clck.ru/TPkUR.
2. Jeffrey P. Kahna, Leslie Meltzer Henrya, Anna C. Mastroiannic, Wilbur H. Chene, and Ruth Macklinf. For now, it’s unethical to use human challenge studies for SARS-CoV-2 vaccine development. www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2021189117
3. World Health Organization (WHO) Working Group for Guidance on Human Challenge Studies in COVID-19, "Key Criteria for the Ethical Acceptability of COVID-19 Human Challenge Studies" (WHO, 2020). https://www.who.int/ethics/publications/key-criteriaethical-acceptability-of-covid-19-human-challenge/en/.
4. 1Day Sooner, “What is the potential impact of accelerating vaccine development?” and "FAQs." https://1daysooner.org/.
5. Eyal N. Why challenge trials of SARS-CoV-2 vaccines could be ethical despite risk of severe adverse events. Ethics Hum. Res. 42, 24–34 (2020).
6. David Manheim, Witold Więcek, Virginia Schmit, Josh Morrison, 1Day Sooner Research Team. Exploring Risks of Human Challenge Trials for COVID-19. medRxiv 2020.11.19.20234658; doi: https://doi.org/10.1101/2020.11.19.20234658
7. Bambery B., Selgelid M., Weijer C., Savulescu J., Pollard A. J. Ethical criteria for human challenge studies in infectious diseases. Public Health Ethics 9, 92–103 (2016).
8. Shah S. K. et al. Ethical Considerations for Zika Virus Human Challenge Trials (National Institute of Allergy and Infectious Diseases, 2017). Доступно по: https://clck.ru/TPpYh
9. Corum J., Wee S.-L., Zimmer C. Coronavirus vaccine tracker. The New York Times, 2021. https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html. Updated Feb. 18, 2021
10. Deming M. E., Michael N. L., Robb M., Cohen M. S., Neuzil K. M. Accelerating development of SARS-CoV-2 vaccines – the role for controlled human infection models. N. Engl. J. Med. 383, e63 (2020).
11. CDC, Symptom duration and risk factors for delayed return to usual health among outpatients with COVID-19 in a multi-state healthcare systems network—United States, March–June 2020. MMWR Weekly 69, 993–998 (2020).
12. Eyal N., Lipsitch M., Smith P. G. Human challenge studies to accelerate coronavirus vaccine licensure. J. Infect. Dis. 221, 1752–1756 (2020).
13. Jamrozik E., Selgelid M. J.  COVID-19 human challenge studies: ethical issues. Lancet Infect. Dis. 20, e198–e203. (2020).
14. Grady C.  et al., So much at stake: Ethical tradeoffs in accelerating SARSCoV-2 vaccine development. Vaccine 38, 6381–6387 (2020). Доступно по: https://clck.ru/TPrP8