Сукцинат и сукцинатдегидрогеназа как «точка опоры» в цикле Кребса при критических состояниях

Цель. Поиск и представление данных экспериментальных и клинических исследований, отражающих центральную роль сукцината и сукцинатдегидрогеназы в регуляции механизмов адаптации при критических состояниях. Материал и методы. Поиск источников литературы проводился с использованием электронных ресурсов российской научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru, где использовались следующие ключевые слова «цикл Кребса, сукцинат, сукцинатдегидрогеназа, критические состояния» и в англоязычной текстовой базе медицинских и биологических публикаций по медицинским наукам PUBMED, где были использованы аналогичные ключевые слова «Krebs cycle, succinate, succinate dehydrogenase, critical conditions». Результаты. С учётом данных, представленных в обзоре, можно констатировать, что комплекс сукцинат и сукцинатдегидрогеназа является центральным звеном цикла Кребса и главной структурой антигипоксического ансамбля всех клеток организма в период адаптации при критических состояниях. Заключение. Данные экспериментальных и клинических исследований, отражающих центральную роль сукцината и сукцинатдегидрогеназы не только в механизмах адаптации к гипоксии, а также в регуляции воспаления, термогенеза, расстройств гемостаза, кислотно-основного состояния, обмена электролитов, сосудистого тонуса и трофики тканей кишечника, а также в иммунологических реакциях организма, позволяют рассматривать субстрат и фермент как центральное звено цикла Кребса и главной структурой антигипоксического ансамбля всех клеток организма. Приведённые в обзоре данные открывают новые перспективы использования сукцинатов при критических состояниях.

1. Thunberg T. The Hydrogen-activating enzymes of the cells. The Quarterly Review of Biology. 1930; 5 (3): 318–347. doi: https://doi.org/10.1086/394361.

2. Rall J.A. Generation of life in a test tube: Albert Szent-Gyorgyi, Bruno Straub, and the discovery of actin. Adv Physiol Educ. 2018 Jun 1; 42 (2): 277–288. doi: 10.1152/advan.00189.2017.

3. Krebs H.A. Some aspects of the energy transformation in living matter. Br Med Bull. 1953; 9 (2): 97–104. doi: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a074347.

4. Krebs H.A. Die energieliefernden Reaktionen des Stoffwechsels [Energy furnishing reactions of metabolism]. Klin Wochenschr. 1957 Mar 1; 35 (5): 209–13. German. doi: 10.1007/BF01482767.

5. Lee I., Hüttemann M. Energy crisis: the role of oxidative phosphorylation in acute inflammation and sepsis. Biochim Biophys Acta. 2014 Sep; 1842 (9): 1579–86. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.05.031.

6. Ackrell B.A. Progress in understanding structure-function relationships in respiratory chain complex II. FEBS Lett. 2000 Jan 21; 466 (1): 1–5. doi: 10.1016/s0014-5793(99)01749-4.

7. Moosavi B., Berry E.A., Zhu X.L., Yang W.C., Yang G.F. The assembly of succinate dehydrogenase: a key enzyme in bioenergetics. Cell Mol Life Sci. 2019 Oct; 76 (20): 4023–4042. doi: 10.1007/s00018-019-03200-7.

8. Bénit P., Goncalves J., El Khoury R., Rak M., Favier J., Gimenez-Roqueplo A.P., Rustin P. Succinate dehydrogenase, succinate, and superoxides: a genetic, epigenetic, metabolic, environmental explosive crossroad. Biomedicines. 2022 Jul 25; 10 (8): 1788. doi: 10.3390/biomedicines10081788.

9. Protasoni M., Zeviani M. Mitochondrial structure and bioenergetics in normal and disease conditions. Int J Mol Sci. 2021 Jan 8; 22 (2): 586. doi: 10.3390/ijms22020586.

10. Rutter J.W.D., Schiffman J.D. Succinate dehydrogenase — Assembly, regulation and role in human disease. Mitochondrion. 2010; 10: 393–401. doi: 10.1016/j.mito.2010.03.001.

11. Tretter L., Patocs A., Chinopoulos C. Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis. Biochimica et Biophysica Acta. 2016; 1857 (8): 1086–1101. doi: 10.1016/j.bbabio.2016.03.012.

12. Chance B., Williams G.R. A method for the localization of sites for oxidative phosphorylation. Nature. 1955 Aug 6; 176 (4475): 250–254.

13. Chance B., Williams G.R. Respiratory enzymes in oxidative phosphorylation. VI. The effects of adenosine diphosphate on azide-treated mitochondria. J Biol Chem. 1956 Jul; 221 (1): 477–489.

14. Chance B., Hollunger G. The interaction of energy and electron transfer reactions in mitochondria. I. General properties and nature of the products of succinate-linked reduction of pyridine nucleotide. J Biol Chem. 1961 May; 236: 1534–1543.

15. El-Hattab A.W., Adesina A.M., Jones J., Scaglia F. MELAS syndrome: clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct; 116 (1–2): 4–12. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.004.

16. Granger D.N., Kvietys P.R. Reperfusion injury and reactive oxygen species: The evolution of a concept. Redox Biol. 2015 Dec; 6: 524–551. doi: 10.1016/j.redox.2015.08.020.

17. Handbook of flavoproteins: volume 2: Complex flavoproteins, dehydrogenases and physical methods / Russ Hille, Susan Miller, Bruce Palfey (eds.). Berlin: Walter de Gruyter & Co. 2013; 2: 141–436.

18. Ousaka D., Nishibori M. A new approach to combat the sepsis including COVID-19 by accelerating detoxification of hemolysis-related DAMPs. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2022; 157 (6): 422–425. Japanese. doi: 10.1254/fpj.22073.

19. Hirota K. Basic biology of hypoxic responses mediated by the transcription factor HIFs and its implication for medicine. Biomedicines. 2020 Feb 13; 8 (2): 32. doi: 10.3390/biomedicines8020032.

20. Лукьянова Л. Д. Сигнальные механизмы гипоксии. М.: Российская академия наук, 2019; 215. ISBN 978-5-907036-45-1. EDN ZXWRHB.

21. Ariza A.C., Deen P.M., Robben J.H. The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions. Front Endocrinol (Lausanne). 2012 Feb 16; 3: 22. doi: 10.3389/fendo.2012.00022.

22. Semenza G.L. Hypoxia-inducible factors in physiology and medicine. Cell. 2012; 148: 399–408.

23. Weinberg J.M., Venkatachalam M.A., Roeser N.F., Nissim I. Mitochondrial dysfunction during hypoxia/reoxygenation and its correction by anaerobic metabolism of citric acid cycle intermediates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Mar 14; 97 (6): 2826–31. doi: 10.1073/pnas.97.6.2826.

24. Lukyanova L.D., Kirova Y.I. Mitochondria-controlled signaling mechanisms of brain protection in hypoxia. Front Neurosci. 2015 Oct 1; 9: 320. doi: 10.3389/fnins.2015.00320.

25. Fedotcheva N.I., Sokolov A.P., Kondrashova M.N. Nonezymatic formation of succinate in mitochondria under oxidative stress. Free Radic Biol Med. 2006 Jul 1; 41 (1): 56–64. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2006.02.012.

26. Lukyanova L., Germanova E., Khmil N., Pavlik L., Mikheeva I., Shigaeva M., Mironova G. Signaling role of mitochondrial enzymes and ultrastructure in the formation of molecular mechanisms of adaptation to hypoxia. Int J Mol Sci. 2021 Aug 11; 22 (16): 8636. doi: 10.3390/ijms22168636.

27. Маевский Е.И., Гришина Е.В., Розенфельд А.С., Зиакун А.М., Верещагина В.М., Кондрашова М.Н. Анаэробное образование сукцината и облегчение его окисления — возможные механизмы адаптации клетки к кислородному голоданию. Биофизика. 2000; 45 (3): 509–513. PMID: 10872064.

28. Маевский Е.И., Розенфельд А.С., Песков А.Б., Кондрашова М.Н. Сигнальное симпатическое действие сукцината в экспериментальных и клинических исследованиях; Материалы 14-й Европейской конференции по биоэнергетике. Краткие доклады. 2006. М.: Россия. 22–27 июля 2006; 536–537.

29. Solberg R., Enot D., Deigner H.P., Koal T., Scholl-Bürgi S., Saugstad O.D., Keller M. Metabolomic analyses of plasma reveals new insights into asphyxia and resuscitation in pigs. PLoS One. 2010 Mar 9; 5 (3): e9606. doi: 10.1371/journal.pone.0009606.

30. Preiser J.-C. Oxidative stress. J Parenter Enteral Nutr. 2012; 36 (2): 147–154. doi: 10.1177/0148607111434963.

31. Galley H. F. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in sepsis. Br J Anaesth. 2011; 107 (1): 57–64. doi: 10.1093/bja/aer093.

32. Protti A., Carré J., Frost M. T. et al. Succinate recovers mitochondrial oxygen consumption in septic rat skeletal muscle. Crit Care Med. 2007; 35 (9): 2150–2155. doi: 10.1097/01.ccm.0000281448.00095.4d.

33. Ferreira F., Ladrière L., Vincent J. L., Malaisse W. Prolongation of survival time by infusion of succinic acid dimethyl ester in a caecal ligation and perforation model of sepsis. Hormone and Metabolic Research. 2000; 32 (8): 335–336. doi: 10.1055/s-2007-978647.

34. Malaisse W. J., Nadi A. B., Ladriere L., Zhang T. M. Protective effects of succinic acid dimethyl ester infusion in experimental endotoxemia. Nutrition. 1997; 13 (4): 330–341.

35. Barrett R.H. Sodium succinate; clinical use in respiratory depression. Curr Res Anesth Analg. 1948 Nov-Dec; 27 (6): 326–335. PMID: 18893455.

36. Olletti M. Esperienze cliniche sul trattamento dell'asma infantile con acido succinico. Clinical experience in the treatment of infantile asthma with succinic acid. Acta Paediatr Lat. 1951 May–Jun; 4 (3): 265–267.

37. Goupil A., Corolleur J.R., Warnery M., Fargepallet G. Etude spirographique de l'action de l'acide succinique chez 117 malades. Spirographic study on the action of succinic acid in 117 patients. Poulmon. 1952 Aug–Sep; 8 (7): 613–624.

38. Jenkins L.C., Graves H.B. An appraisal of the present treatment of barbiturate poisoning. Can Anaesth Soc J. 1958 Jan; 5 (1): 41–54. doi: 10.1007/BF03015576. PMID: 13489525.

39. Aird R.B. Succinate therapy in multiple sclerosis. Neurology. 1951 MayJun; 1 (3): 219–227. doi: 10.1212/wnl.1.5.219. PMID: 14833533.

40. Chapela S.P., Burgos I., Congost C., Canzonieri R., Muryan A., Alonso M., Stella C.A. Parenteral succinate reduces systemic ROS production in septic rats, but it does not reduce creatinine levels. Oxid Med Cell Longev. 2018 Nov 6; 2018: 1928945. doi: 10.1155/2018/1928945.

41. Van Wyngene L., Vandewalle J., Libert C. Reprogramming of basic metabolic pathways in microbial sepsis: therapeutic targets at last? EMBO Mol Med. 2018; 10 (8): e8712). doi: 10.15252/emmm.201708712.

42. Lorente L., Martín M. M., López-Gallardo E. et al. Decrease of oxidative phosphorylation system function in severe septic patients. J Crit Care. 2015; 30 (5): 935–939. doi: 10.1016/j.jcrc.2015.05.031.

43. Brealey D., Brand M., Hargreaves I. et al. Association between mitochondrial dysfunction and severity and outcome of septic shock. Lancet. 2002; 360 (9328): 219–223. doi: 10.1016/S0140-6736(02)09459-X.

44. Fink M.P. Bench-to-bedside review: Cytopathic hypoxia. Crit Care. 2002; 6: 491–499. doi: 10.1186/cc1824.

45. Choi I., Son H., Baek J.H. Tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates: regulators of immune responses. Life (Basel). 2021 Jan 19; 11 (1): 69. doi: 10.3390/life11010069.

46. Li X., Mao M., Zhang Y., Yu K., Zhu W. Succinate Modulates Intestinal Barrier Function and Inflammation Response in Pigs. Biomolecules. 2019; 9: 486. doi: 10.3390/biom9090486.

47. Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M., Colombo S., Landoni G., Ruggeri A., Peccatori J., D'Angelo A., De Cobelli F., Rovere-Querini P., Tresoldi M., Dagna L., Zangrillo A. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. Crit Care Resusc. 2020 Apr 15; 22 (2): 95–97.

48. Kulkarni P.P., Tiwari A., Singh N., Gautam D., Sonkar V.K., Agarwal V., Dash D. Aerobic glycolysis fuels platelet activation: small-molecule modulators of platelet metabolism as anti-thrombotic agents. Haematologica. 2019 Apr; 104 (4): 806–818. doi: 10.3324/haematol.2018.205724.

49. Симутис И.С, Бояринов Г.А., Юрьев М.Ю., Петровский Д.С., Коваленко А.Л., Сапожников К.В. Первый опыт применения меглюмина натрия сукцината в коррекции COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Общая реаниматология. 2021; 17 (3): 50–64. https://doi.org/10.15360/1813-9779-2021-3-5.

50. Камчатнов П.Р., Ханмурзаева С.Б., Чугунов А.В., Ханмурзаева Н.Б. Неврологические аспекты постковидного синдрома. Терапия. 2022; 3 (55): 144–152.

51. Drakesmith H., Prentice A. Viral infection and iron metabolism. Nat Rev Microbiol. 2008; 6 (7): 541–552. doi: 10.1038/nrmicro1930.

52. Liu W., Zhang S. , Nekhai S., Liu S. Depriving iron supply to the virus represents a promising adjuvant therapeutic against viral survival. Curr Clin Microbiol Rep. 2020; 7 (2): 20: 1–7. doi: 10.1007/s40588-020-00140-w.

53. Guillon A., Brea-Diakite D., Cezard A., Wacquiez A., Baranek T., Bourgeais J. et al. Host succinate inhibits influenza virus infection through succinylation and nuclear retention of the viral nucleoprotein. EMBO J. 2022 Jun 14; 41 (12): e108306. doi: 10.15252/embj.2021108306.

54. Иванова М. И., Щеглова Ю. М., Иванов В. М. и др. Применение реамберина при комплексной амбулаторной реабилитации больных, перенесших пневмонию, обусловленную SARS-CoV-2. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85: (5): 15–19. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-5-15-19.

55. Яковлев А. Ю., Певнев А. А., Дудорова М. В. и др. Метаболическая терапия и её влияние на респираторную функцию лёгких у пациентов с тяжёлым течением COVID-19. Казанский медицинский журнал. 2022; 103 (3): 364–372. doi: https://doi.org/10.17816/KMJ2022-364.

56. Шаповалов К. Г., Цыденпилов Г. А., Лукьянов С. А. и др. Перспективы применения сукцинатов при тяжёлом течении новой коронавирусной инфекции. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020; 83 (10): 40–43. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-10-40-43.

57. Трухан Д.И., Давыдов Е.Л. Лекарственные поражения печени: возможности полиионного сукцинат метионинового комплекса во время пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Медицинский совет. 2021; 15: 110–121. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-110-121.

58. Vohwinkel C.U., Coit E.J., Burns N., Elajaili H., Hernandez-Saavedra D., Yuan X. et al. Targeting alveolar-specific succinate dehydrogenase A attenuates pulmonary inflammation during acute lung injury. FASEB J. 2021 Apr; 35 (4): e21468. doi: 10.1096/fj.202002778R.

59. Mills E.L., Pierce K.A., Jedrychowski M.P., Garrity R., Winther S., Vidoni S., Yoneshiro T., Spinelli J.B., Lu G.Z., Kazak L., Banks A.S., Haigis M.C., Kajimura S., Murphy M.P., Gygi S.P., Clish C.B., Chouchani E.T. Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis. Nature. 2018 Aug; 560 (7716): 102–106. doi: 10.1038/s41586-018-0353-2.

60. Александрович Ю. С., Пшениснов К. В., Красносельский К. Ю. и др. Влияние растворов на основе субстратов цикла трикарбоновых кислот на показатели температуры у детей во время анестезии. Анестезиология и реаниматология. 2017; 62 (1): 28–32. doi: https://doi.org/10.18821/0201-7563-2017-62-1-29-32.

61. Александрович Ю.С., Юрьев О.В., Пшениснов К.В., Красносельский К.Ю. Интраоперационаая коррекция нарушений температурного гомеостаза у детей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2012; 75 (5): 39–43.

62. Красносельский К.Ю., Александрович Ю.С., Гордеев В.И., Лосев Н.А. О возможности управления интраоперационным термогенезом. Анестезиология и реаниматология. 2007; 3: 33–35.

63. Ivnitsky J.J., Rejniuk V.L., Schäfer T.V., Malakhovsky V.N. Succinate and artificial maintenance of normal body temperature synergistically correct lethal disorders in thiopental coma rat. Toxicology. 2006 Jan 20; 218 (1): 22–29. doi: 10.1016/j.tox.2005.09.006.

64. Choi I., Son H., Baek J.H. Tricarboxylic acid (TCA) cycle intermediates: regulators of immune responses. Life (Basel). 2021 Jan 19; 11 (1): 69. doi: 10.3390/life11010069.

65. Harber K.J., de Goede K.E., Verberk S.G.S., Meinster E., de Vries H.E., van Weeghel M., de Winther M.P.J., Van den Bossche J. Succinate is an inflammation-induced immunoregulatory metabolite in macrophages. Metabolites. 2020; 10: 372. doi: 10.3390/metabo10090372.

66. Mills E.L., Kelly B., Logan A., Costa A.S.H., Varma M., Bryant C.E., Tourlomousis P., Däbritz J.H.M., Gottlieb E., Latorre I. et al. Succinate Dehydrogenase Supports Metabolic Repurposing of Mitochondria to Drive Inflammatory Macrophages. Cell. 2016; 167: 457–470. e13. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.064.