Оценка острой токсичности производного хиназолина3-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]хиназолин-4(3h)-он, активного в отношении условно-патогенных микроорганизмов

Исследование посвящено изучению острой токсичности нового хиназолинового соединения — 3-[2-Оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]хиназолин-4(3H)-он (VMA-10-21), перспективного в качестве противомикробного средства, активного в отношении условно-патогенных микроорганизмов. Цель. Оценка острой токсичности производного хиназолина 3-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1ил)этил]хиназолин-4(3h)-он, проявляющего противомикробную активность. Материал и методы. Эксперименты проводили на нелинейных половозрелых крысах-самках с массой тела 180–190 г. Особи находились в стадии диэструс. Крысы были разделены на 4 группы случайной выборкой, в каждой группе находилось по 6 особей и до начала эксперимента в течение недели содержались в клетках, привыкая к лабораторным условиям: животные, получавшие интрагастрально эквиобъём дистиллированной воды (контроль); опытные животные, получавшие соединение VMA-10-21 в дозах 1000, 2000; 5000 мг/кг (дозы выбраны исходя из того, что исследование токсичности производных пиримидина со схожим химическим строением показали их относительную безопасность и отсутствие летальности от дозы 500 мг/кг). Результаты. Оценка острой токсичности производного хиназолина 3-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1ил)этил]хиназолин-4(3h)-он при интрагастральном введении показала, что данное соединение относится к 5 классу токсичности и является малотоксичным. За LD₅₀ принимается максимальная доза — 5000 мг/кг, при введении которой наблюдались изменения со стороны гемоглобина, количества лейкоцитов и тромбоцитов, а также общего белка, что может свидетельствовать о возможном развитии патологических изменений кроветворной и гепатобилиарной систем. Выводы. Хиназолиновое производное 3-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1ил)этил]хиназолин-4(3h)-он при интрагастральном введении является малотоксичным и относится к 5 классу токсичности, в связи с чем за LD₅₀ принимается максимальная доза — 5000 мг/кг. Однако учитывая факт наличия изменений со стороны гематологических и биохимических показателей, данное соединение нуждается в детальном изучении в условиях курсового воздействия на организм животных.

1. Mass E. B., Duarte G. V., Rusovsky D. Hybrids of quinazoline-chalcon and quinazolinone-chalcon: a promising combination for biological activity. Mini Rev Med Chem. 2021; 21 (2): 186–203. doi: 10.2174/1389557520666200730160325

2. Gomaa H. A. A comprehensive review of the latest achievements in the field of biological activity of quinazolines. Chemical Biology and Drug Design, 2022; 100 (5): 639–655. doi: 10.1111/cbdd.14129

3. Тюренков И. Н., Цибизова А. А., Самотруева М. А., Озеров А. А. Иммунотропные свойства карбонильного производного хиназолина. Астраханский медицинский журнал. 2017; 12 (2): 81–88.

4. Karan R., Agarwal P., Sinha M., Mahato N. Recent advances in the field of quinazoline derivatives: a potential biologically active framework in medical chemistry. Chemical Engineering. 2021; 5 (4): 73. doi: 110.3390/chemengineering5040073

5. Canetti J., Georgieva M., Rangelov M., Filippova I., Vasilyeva B., Angelov I., Staneva D., Miloshev G., Bakalova S. Biological activity of quinazoline analogues and molecular modeling of their interactions with G-quadruplexes. Biochem Biophys Acta Gen Subj. 2021; 1865 (1): 129773. doi: 10.1016/j.bbagen.2020.129773.

6. Rezaeinasab R., Jafari E., Khodarahmi G. Quinazolinone-based hybrids with diverse biological activity: a mini-review. Res Med Sci. 2022; 27: 68. doi: 10.4103/jrms.jrms_1025_21.

7. Самотруева М. А., Озеров А. А., Старикова и др. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3Н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакология. 2021; 9 (4): 318–329. doi: https://doi.org/10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329.

8. Patel P.R., Joshi H., Shah U. et al. New generation of quinazolinone derivatives as potent antimicrobial agents. Asian Pacific J Health Sci. 2021; 8 (2): 61–66 doi: doi: 10.21276/apjhs.2021.8.2.12.

9. Kadhim M. A., EL-Hash M., Risk S. Nucleosides carrying the quinoline fragment and evaluation of their antimicrobial action. Anbar University Journal for Pure Science. 2022; 16 (1): 13–19. doi: 10.37652/juaps.2022.174831.

10. Faisal M., Saeed A. Chemical understanding of synthetic chemistry of quinazolines: recent achievements. Fron Chem. 2021; 8, 594717. doi: 10.3389/fchem.2020.594717.

11. Mfalele, M. J. Review of synthesis and chemical transformation of 3-oxides of quinazoline. Molecules. 2022; 27 (22): 985. doi: 10.3390/molecules27227985

12. Старикова А. А., Габитова Н. М., Цибизова А. А. и др. Изучение антимикробной активности новых производных хиназолин-4(3Н)-она по отношению к Echerichia coli и Klebsiella pneumoniae. Астраханский медицинский журнал. 2022; 17 (1): 60–71. doi: 10.48612/agmu/2022.17.1.60.71.

13. Chi L. H., Burrows A. D., Anderson R. L. Can preclinical drug development help predict adverse events in clinical trials? Drug Discov Today, 2022; 27 (1): 257–268. doi: 10.1016/j.drudis.2021.08.010.

14. Structural bioinformatics: Applications in the preclinical process of drug discovery. K. G. Mohan (Ed.). New York: Springer., 2019; 27. doi: 10.1007/978-3-030-05282-9.

15. Дорожкин В. И., Бирюкова Н. П., Бахмутова Т. В. Современные требования к изучению общетоксического действия фармакологических веществ. Российский журнал проблемы ветеринарной санитарии, гигиены и экологии. 2019; 2: 205–215. doi: 10.25725/vet.san.hyg.ecol.201902015.

16. De A. K., Mutin R., Mondal S., Mahanta N., Bhattacharya D., Ponraj P. et al. The natural derivative of quinazoline from the sea sponge hyrtios erectus induces apoptosis of breast cancer cells through the production of ROS and internal or external apoptosis pathways. Mar Drugs. 2019; 17 (12): 658. doi: 10.3390/md17120658.

17. Faraj F.L., Zahedifard M. Paydar M., Looi C.Y., Majid N.A. et al. Synthesis, characterization, and anticancer activity of new quinazoline derivatives against MCF-7 cells. Scientific World Journal. 2014; 2014: 212096. doi: 10.1155/2014/212096.

18. Ясенявская А. Л, Цибизова А. А., Озеров А. А. и др. Определение острой токсичности пиримидинового соединения 3-[2-(1-нафтил)-2-оксоэтил]хиназолин-4(3н)-он. Современные проблемы науки и образования. 2021; 4: 61. doi: https://doi.org/10.17513/spno.30971.

19. Сечко О. Г., Царенков В. М., Макаев Ф. и др. Оценка острой токсичности сульфата 2-меркапто-5н-[1,3,4]-тиадиазоло-[2,3-b]-хиназолин-5-она. Рецепт. 2020; 23 (2–3): 214–222. doi 10.34883/PI.2020.2.2.029.