Ассоциация экспрессии эстрогеновых рецепторов бета с показателем пролиферативной активности Ki-67 в ткани рака молочной железы

Актуальность. Эстрогеновые рецепторы бета (ERβ) являются важным биологическим регулятором и мишенью антиэстрогенов, однако, в отличие от эстрогеновых рецепторов альфа (ERɑ), их значимость в прогнозе и лечении рака молочной железы (РМЖ) остаётся неопределённой. Цель исследования. Выявление прогностической значимости ERβ при сравнительной оценке уровня и частоты встречаемости экспрессии ERβ в группах с благоприятным и неблагоприятным прогнозом РМЖ по показателю экспрессии маркёра пролиферативной активности опухоли Ki-67. Методы. Проведена количественная оценка уровня экспрессии ERβ (% клеток, экспрессирующих маркёр) в 68 хирургических образцах ткани РМЖ иммунофлуоресцентным методом с использованием проточной цитометрии. Использованы первичные антитела к ERβ (клон 14C8, ab288) и вторичные, конъюгированные с DyLight650 (ab98729). В тех же образцах иммуногистохимическим методом оценён уровень экспрессии Ki-67. Результаты. Экспрессия ERβ и Ki-67 в ткани РМЖ выявлена в 100% исследованных опухолей с высокой гетерогенностью показателя у разных больных. Статистический анализ групп благоприятного и неблагоприятного прогноза в соответствии с пролиферативной активностью опухоли (Ki-67≤20% и Ki-67>20%) показал прогностическую информативность деления опухолей по уровню экспрессии ERβ 50%. Ассоциативной связи между уровнем экспрессии Ki-67 и ERβ в одном и том же образце опухоли не обнаружено (коэффициент ранговой корреляции Спирмена r=–0,16; p>0,05). В то же время высокая экспрессия ERβ≥50% в 2,3 раза чаще выявлялась в прогностически благоприятной vs неблагоприятной по показателю Ki-67 группе — 41% vs 18%, p=0,02. Заключение. Уровень экспрессии ERβ≥50% в опухоли может рассматриваться как фактор благоприятного прогноза агрессивности течения РМЖ.

1. Smolarz B., Nowak A.Z., Romanowicz H. Breast Cancer-Epidemiology, Classification, Pathogenesis and Treatment (Review of Literature). Cancers (Basel). 2022; 14 (10): 2569. doi: 10.3390/cancers14102569.

2. Тюляндин С.А., Артамонова Е.В., Жукова Л.Г., Кислов Н.В., Королева И.А., Пароконная А.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO. 2022; 12 (3s2): 155–197. doi: https://doi.org/10.18027/2224-5057-2022-12-3s2-155-197.

3. Kuiper G., Enmark E., Pelto-Huikko M., Nilsson S., Gustafsson J.A. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93 (12): 5925–5930. doi: 10.1073/pnas.93.12.5925.

4. Božović A., Mandušić V., Todorović L., Krajnović M. Estrogen receptor beta: the promising biomarker and potential target in metastases. Int J Mol Sci. 2021; 22 (4): 1656. doi: 10.3390/ijms22041656.

5. Nilsson S., Mäkelä S., Treuter E., Tujague M., Thomsen J., AnderssonG. et al. Mechanisms of estrogen action. Physiol Rev. 2001; 81 (4): 1535–1565. doi: 10.1152/physrev.2001.81.4.1535.

6. Heldring N., Pike A., Andersson S., Matthews J., Cheng G., Hartman J. et al. Estrogen receptors: how do they signal and what are their targets. Physiol Rev. 2007; 87 (3): 905–931. doi: 10.1152/physrev.00026.2006.

7. Warner M., Fan X., Strom A., Wu W., Gustafsson J.Å. 25 years of ERβ: a personal journey. J Mol Endocrinol. 2021; 68 (1): R1–R9. doi: 10.1530/JME-21-0121.

8. Udovicic-Gagula D., Ahmovic A., Bilalovic N., Doric M. Expression of Ki-67 and estrogen receptor beta in primary cutaneous melanoma as a potential indicator of regional lymph node positivity. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2019; 27 (1): 27–32. doi: 10.1097/PAI.0000000000000530.

9. Grover S.K., Agarwal S., Gupta S., Wadhwa N., Sharma N. Expression of estrogen receptor β and Ki 67 in benign & malignant human prostate lesions by immunohistochemistry. Pathol Oncol Res. 2015; 21 (3): 651–657. doi: 10.1007/s12253-014-9870-y.

10. Fujimura T., Takahashi S., Urano T., Ogawa S., Ouchi Y., Kitamura T. et al. Differential expression of estrogen receptor beta (ERbeta) and its C-terminal truncated splice variant ERbetacx as prognostic predictors in human prostatic cancer. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 289 (3): 692–699. doi: 10.1006/bbrc.2001.6038.

11. Ström A., Hartman J., Foster J.S., Kietz S., Wimalasena J., Gustafsson J.A. Estrogen receptor beta inhibits 17beta-estradiol-stimulated proliferation of the breast cancer cell line T47D [published correction appears in Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 May 23; 103 (21): 8298. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101 (6): 1566–1571. doi: 10.1073/pnas.0308319100.

12. Thomas C., Gustafsson J.Å. The different roles of ER subtypes in cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer. 2011; 11 (8): 597–608. doi: 10.1038/nrc3093.

13. Tan W., Li Q., Chen K., Su F., Song E., Gong C. Estrogen receptor beta as a prognostic factor in breast cancer patients: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016; 7 (9): 10373–10385. doi: 10.18632/oncotarget.7219.

14. Mann S., Laucirica R., Carlson N., Younes P.S., Ali N., Younes A. et al. Estrogen receptor beta expression in invasive breast cancer. Hum Pathol. 2001; 32 (1): 113–118. doi: 10.1053/hupa.2001.21506.

15. Nakopoulou L., Lazaris A.C., Panayotopoulou E.G., Giannopoulou I., Givalos N., Markaki S. et al. The favourable prognostic value of oestrogen receptor beta immunohistochemical expression in breast cancer. J Clin Pathol. 2004; 57 (5): 523–528. doi: 10.1136/jcp.2003.008599.

16. Maehle B.O., Collett K., Tretli S., Akslen L.A., Grotmol T. Estrogen receptor beta — an independent prognostic marker in estrogen receptor alpha and progesterone receptor-positive breast cancer? APMIS. 2009; 117 (9): 644–650. doi: 10.1111/j.1600-0463.2009. 02510.x.

17. Zhang H., Zhang Z., Xuan L., Zheng S., Guo L., Zhan Q. et al. Evaluation of ER-ɑ , ER-B1 and ER-B2 expression and correlation with clinicopathologic factors in invasive luminal subtype breast cancers. Clin Transl Oncol. 2012; 14 (3): 225–231. doi: 10.1007/s12094-012-0788-0.

18. Liu J., Guo H., Mao K., Zhang K., Deng H., Liu Q. Impact of estrogen receptor-β expression on breast cancer prognosis: a meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2016; 156 (1): 149–162. doi: 10.1007/s10549-016-3721-3.

19. Guo L., Zhu Q., Yilamu D., Jakulin A., Liu S., Liang T. Expression and prognostic value of estrogen receptor beta in breast cancer patients. Internt J Clin Exp Med. 2014; 7 (10): 3730–3736.

20. Guo L., Zhu Q., Aisimutuola M., Yilamu D., Liu S., Jakulin A. Expression and prognostic value of estrogen receptor β in patients with triple-negative and triple-positive breast cancer. Experimental and therapeutic medicine. 2015; 9 (6): 2147–2150. doi: 10.3892/etm.2015.2380.

21. Guo L., Zhang Y.U., Yilamu D., Liu S., Guo C. ERβ overexpression results in endocrine therapy resistance and poor prognosis in postmenopausal ER ɑ-positive breast cancer patients. Oncology letters. 2016; 11 (2): 1531–1536. doi: 10.3892/ol.2016.4095.

22. Zhou Y., Liu X. The role of estrogen receptor beta in breast cancer. Biomark Res. 2020; 8 (39). doi: 10.1186/s40364-020-00223-2.

23. Hammond M.E., Hayes D. F., Dowsett M., Allred D.C., Hagerty K.L., Badve S. et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer. J Clin Oncol. 2010; 28 (21): 3543. J Clin Oncol. 2010; 28 (16): 2784–2795. doi: 10.1200/JCO.2009.25.6529.

24. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol. 2000; 182 (3): 311–322. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<311:AID-JCP1>3.0.CO;2-9.

25. de Azambuja E., Cardoso F., de Castro G., Jr Colozza M., Mano M.S., Durbecq V. et al. Ki-67 as prognostic marker in early breast cancer: a meta-analysis of published studies involving 12,155 patients. Br J Cancer. 2007; 96 (10): 1504–1513. doi: 10.1038/sj.bjc.6603756.

26. Luporsi E., André F., Spyratos F., Martin P.M., Jacquemier J., Penault-Llorca F. et al. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review. Breast Cancer Res Treat. 2012; 132 (3): 895–915. doi: 10.1007/s10549-011-1837-z.

27. Bogush T.A., Basharina A.A., Eliseeva B.K., Kaliuzhny S.A., Bogush E.A., Kirsanov V.Y. et al. A new approach to epithelial-mesenchymal transition diagnostics in epithelial tumors: double immunofluorescent staining and flow cytometry. Biotechniques. 2020; 69 (4): 257–263. doi: 10.2144/btn-2020-0024.