Купирование токсических эффектов кислорода сукцинатами у пациентов с COVID-19 при высокопоточной оксигенотерапии

Либеральная кислородная терапия при COVID-19 вызывает гипероксемию у большинства пациентов и снижает их выживаемость. Даже умеренная гипероксемия снижает доставку кислорода, а высокие уровни кислорода в центральной венозной крови увеличивают смертность у пациентов с COVID-19. Указанные факты обусловлены проявлением токсических эффектов кислорода (вазоконстрикция, бронхоконстрикции), требующих использования медикаментов, снижающих токсические эффекты. Цель исследования: оценить возможность устранения препаратами сукцинатов токсических эффектов кислорода, влияющих на центральную гемодинамику и показатели оксигенации крови у пациентов с COVID-19. Материал и методы. В ретроспективном исследовании 51 выжившего пациента с новой коронавирусной инфекцией, получавших высокопоточную оксигенотерапию (ВПО), проанализирован эффект препаратов, содержащих сукцинаты (Цитофлавин и Реамберин), по купированию проявлений гипероксии. Результаты. Мониторинг ЧСС, ЧДД, SpO₂, PаO₂ и PаО₂/FiO₂ в процессе проведения ВПО в течение 12 ч от начала оксигенотерапии показал косвенный, но статистически достоверный эффект купирования токсических эффектов кислорода. Это выражалось в уменьшение тахикардии и тахипноэ [до 86,7–115,0 (при р<0,001) и 22–24 (р<0,001)], соответственно, на фоне вводимых параллельно препаратов сукцинатов, которые обеспечивали эффективное усвоение кислорода и способствовали эффективному устранению гипоксии и гипоксемии (увеличение раО₂/FiO₂ до 196,0 [(184,2–249,0) при р<0,001], что подтверждалось динамичным снижением уровня лактата (до 2,6±0,8 ммоль/л при р<0,001). Заключение. Полученные результаты косвенно подтверждают защитный эффект сукцинатов, более выраженный у Цитофлавина, но требуют дополнительного подтверждения гипотезы эффективности использования сукцинатов для купирования токсических эффектов кислорода в дальнейших исследованиях.

1. Nash G., Blennerhassett J.B., Pontoppidan H. Pulmonary lesions associated with oxygen therapy and artifical ventilation. N Engl J Med. 1967; 276 (7): 368–374. doi: 10.1056/NEJM196702162760702.

2. World Health Organization. World Health Organization; Geneva, Switzerland: 2017. The selection and use of essential medicines: report of the WHO Expert Committee, 2017 (including the 20th WHO model list of essential medicines and the 6th WHO Model list of essential medicines for children) https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/259481/ 9789241210157-eng.pdf?sequence=1

3. Shoenfeld Y. Corona (COVID-19) time musings: Our involvement in COVID-19 pathogenesis, diagnosis, treatment, and vaccine planning. Autoimmun Rev. 2020 Apr 5:102538. doi: 10.1016/j.autrev.2020.102538.

4. León-Jiménez A., Vázquez-Gandullo E., Montoro-Ballesteros F. Pulmonary toxicity by oxygen and COVID-19. Med Intensiva (Engl Ed). 2022 Jun; 46 (6): 353. doi: 10.1016/j.medine.2022.04.004.

5. Ухолкина Г.Б. Оксигенотерапия при сердечно-сосудистых заболеваниях и инфекции COVID-19. РМЖ. 2020; 11: 14–18.

6. Зильбер А.П., Тюрин Н.А. Большая медицинская энциклопедия. Под ред. Б.В. Петровского. 3-е изд. М.: Сов. Энциклопедия. 1974–1989; 10.

7. Chu D., Kim L., Young P., Zamiri N. et al. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2018; 391 (10131): 1693–705. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30479-3.

8. Eastwood G., Bellomo R., Bailey M. et al. Arterial oxygen tension and mortality in mechanically ventilated patients. Intensive Care Med. 2012; 38: 91–98. doi: 10.1007/s00134-011-2419-6.

9. Helmerhorst H.J.F., Arts D.L., Schultz M.J. et al. Metrics of arterial hyperoxia and associated outcomes in critical care. Crit Care Med. 2017; 45: 187–95. doi: 10.1097/CCM.0000000000002084.

10. Schjørring O.L., Klitgaard T.L., Perner A. et al. Lower or higher oxygenation targets for acute hypoxemic respiratory failure. N Engl J Med 2021; 384: 1301–1311. doi: 10.1056/NEJMoa2032510.

11. Заболотских И.Б, Киров М.Ю., Лебединский К.М. и др. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. 2022; 1: 5–140. doi: https://doi.org/10.21320/1818- 474X-2022-1-5-140

12. Frat J.P., Ragot S., Coudroy R., Constantin J.M., Girault C., Prat G. et al. Predictors of intubation in patients with acute hypoxemic respiratory failure treated with a noninvasive oxygenation strategy. Crit Care Med. 2018; 46: 208–215. doi: 10.1097/CCM.0000000000002818.

13. Goh K.J., Chai H.Z., Ong T.H., Sewa D.W., Phua G.C., Tan Q.L. Early prediction of high flow nasal cannula therapy outcomes using a modified ROX index incorporating heart rate. J Intensive Care. 2020 Jun 22; 8: 41. doi: 10.1186/s40560-020-00458-z.

14. Lodato R.F. Decreased O₂ consumption and cardiac output during normobaric hyperoxia in conscious dogs. J Appl Physiol. (1985) 1989; 67 (4): 1551–1559. doi: 10.1152/jappl.1989.67.4.1551.

15. Farquhar H., Weatherall M., Wijesinghe M., Perrin K., Ranchord A., Simmonds M., Beasley R. Systematic review of studies of the effect of hyperoxia on coronary blood flow. Am Heart J. 2009; 158 (3): 371–377.

16. Zwemer C.F., Whitesall S.E., D'Alecy L.G. Hypoxic cardiopulmonarycerebral resuscitation fails to improve neurological outcome following cardiac arrest in dogs. Resuscitation. 1995; 29 (3): 225–236. doi: 10.1016/j.ahj.2009.05.037.

17. Заболотских И.Б., Киров М.Ю., Лебединский К.М. и др. Анестезиолого-реанимационное обеспечение пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19. Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов». Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова 2020; S1: 3–120. doi: https://doi.org/10.21320/1818- 474X-2020-S1-9-120. — EDN BVMRHN.

18. Магомедова К. М., Арсланова Р. М., Османова П. М., Гаджиева А. К. Современные представления о структуре и механизмах функционирования сукцинатдегидрогеназы. Международный студенческий научный вестник. 2020; 3: 146. doi: https://doi.org/10.17513/msnv.20157. — EDN KYRJWJ.

19. Lukyanova L., Germanova E., Khmil N., Pavlik L., Mikheeva I., Shigaeva M., Mironova G. Signaling role of mitochondrial enzymes and ultrastructure in the formation of molecular mechanisms of adaptation to hypoxia. Int J Mol Sci. 2021 Aug 11; 22 (16): 8636. doi: 10.3390/ijms22168636.

20. Tsai A., Cabrales P., Winslow R., Intaglietta M. Microvascular oxygen distribution in the awake hamster window chamber model during hyperoxia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003; 285: H1537–H1545. doi: 10.1152/ajpheart.00176.2003.

21. Asfar P., Singer M., Radermacher P. Understanding the benefits and harms of oxygen therapy. Intensive Care Med. 2015; 41 (6): 1118–1121. doi: 10.1007/s00134-015-3670-z.

22. Stamler J.S., Jia L., Eu J.P., McMahon T.J., Demchenko I.T., Bonaventura J., Gernert K., Piantadosi C.A. Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiological oxygen gradient. Science. 1997; 276 (5321): 2034–2037. doi: 10.1126/science.276.5321.2034.

23. McNulty P.H., Robertson B.J., Tulli M.A., Hess J., Harach L.A., Scott S., Sinoway L.I. Effect of hyperoxia and vitamin C on coronary blood flow in patients with ischemic heart disease. J Appl Physiol. 2007; 102 (5): 2040–2045. doi: 10.1152/japplphysiol.00595.2006.

24. Muhoberac B.B. What can cellular redox, iron, and reactive oxygen species suggest about the mechanisms and potential therapy of COVID-19? Front Cell Infect Microbiol. 2020 Dec 14; 10: 569709. doi: 10.3389/fcimb.2020.569709. PMID: 33381464.

25. Protti A.., Carré J., Frost M.T. et al. Succinate restores mitochondrial oxygen consumption in the skeletal muscle of rats with sepsis. Crit Care Med. 2007; 35: 2150–2155. doi: 10.1097 / 01.ccm.0000281448.00095.

26. Ferreira Florida, Ladière L., Vincent L.L., Malaisse W.J. Prolongation of survival time by infusion of dimethyl ester of succinic acid in a sepsis model with ligation of the cecum and perforation. Horm Metab Res. 2000; 32: 335–336. doi: 10.1055/s-2007-978647.

27. Malaiss W.J., Nadi A.B., Ladrier L., Zhang T.M. Protective effects of infusion of dimethyl ester of succinic acid in experimental endotoxemia. Nutrition. 1997; 13: 330–341. PMID: 9178284.

28. Chapela S.P., Burgos I., Congost C. et al. Parenteral succinate reduces systemic ROS production in rats with sepsis, but does not reduce creatinine levels. Oxid Med Cell Longev. 2018; 2018: 1928945. doi: 10.1155/2018/1928945.

29. Hill G. B. Hyperbaric oxygen exposures at 3 and 4 atmospheres absolute pressure for experimental gas gangrene: succinate protection against oxygen toxicity. Antimicrob Agents Chemother. 1972 Nov; 2 (5): 384–389. doi: 10.1128/AAC.2.5.384.

30. Клюйко Д.А., Корик В.Е, Жидков С.А. Применение цитофлавина в комплексном лечении острого панкреатита. Новости хирургии. 2012; 20 (3): 22–27.

31. Доровских В.А., Симонова Н.В., Панфилов С.В., Моталыгина А.В., Лялина А.А., Махмудова А.М., Штарберг М.А. Влияние цитофлавина и его составных компонентов на перекисное окисление липидов в эксперименте. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022; 85 (3): 8–12. doi: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-3- 8-12.

32. Салихова К.Ш., Рустамова М.Ш., Салимов Ш.Т., Абдусаматов Б.З. Влияние цитофлавина на эффективность интенсивной терапии новорождённых с некротизирующим энтероколитом. Вопросы практической педиатрии. 2021; 16 (6): 63–67. doi https://doi.org/10.20953/1817-7646-2021-6-63-67.

33. Климов А.Г., Бирюков А.Н., Тарасенко М.Ю., Грицай А.Н., Струков Е.Ю. Использование реамберина при проведении противошоковой терапии у тяжелообожжённых. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2020; 2: 95–99. doi: https://doi.org/10.17116/hirurgia202002195.

34. Толкач А.Б., Долгих В.Т. Влияние реамберина на кислородный баланс, окислительный стресс и лёгочную дисфункцию у пациентов c абдоминальным сепсисом. Бюллетень сибирской медицины. 2012; 11 (3): 69–75.