Устойчивость к противомикробным препаратам при инфекциях, передаваемых половым путем: современные тенденции

В обзоре обсуждаются современные тенденции антибиотикорезистентности при бактериальных и протозойных инфекциях, передаваемых половым путем (ИППП). Устойчивость к противомикробным препаратам при ИППП в последние десятилетия значительно увеличилась из-за чрезмерного и неправильного использования антибиотиков, чему способствуют миграция населения и высокая заболеваемость ИППП в мире. В то время как появившиеся штаммы Neisseria gonorrhoeae, резистентные к цефалоспоринам, являются одной из наиболее важных проблем в мире, всё чаще регистрируются и другие патогенные ИППП, устойчивые к антибиотикам, например, Mycoplasma genitalium и Chlamydia trachomatis. Среди исследователей вызывает особую тревогу появление мультирезистентных штаммов бактериальных ИППП. Возникший глобальный кризис в лечении — это итог пренебрежения и невнимания к неоднократным предупреждениям исследователей о появлении резистентных штаммов ИППП к имеющимся антибиотикам и смещению приоритетов фармацевтической промышленности, в результате чего новые разработки антибиотиков были практически полностью утрачены. Текущий портфель противомикробных препаратов не даёт повода для оптимизма, поскольку содержит мало новых антибиотиков, а большинство разработок находятся на ранних стадиях клинических испытаний. Эксперты предположили, что неудачи существующих схем лечения ИППП в значительной степени неизбежны и призвали к созданию совершенно новых классов противомикробных препаратов, для появления которых потребуется не одно десятилетие. В настоящее время имеется несколько многообещающих альтернативных стратегий лечения устойчивых к антибиотикам ИППП, в частности, перспективными направлениями являются применение фаговой терапии, антимикробных пептидов и гидролитических ферментов.  

1. Unemo M., Lahra M.M., Escher M. et al. WHO global antimicrobial resistance surveillance for Neisseria gonorrhoeae 2017–18: a retrospective observational study. Lancet Microbe 2021; 2: e627–636. doi: 10.1016/S26665247(21)00171-3.

2. Rowley J., Vander Hoorn S., Korenromp E. et al. Chlamydia, gonorrhoea, trichomoniasis and syphilis: global prevalence and incidence estimates, 2016. Bull World Health Organ. 2019; 97: 548–562. doi: 10.2471/BLT.18.228486.

3. WHO. Global progress report on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2021. https://www.who.int/publications/i/item/9789240027077.

4. Wi T., Lahra M.M., Ndowa F. et al. Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae: global surveillance and a call for international collaborative action. PLoS Med. 2017; 14e1002344. doi: 10.1371/journal.pmed.1002344.

5. Sena A.C., Bachmann L., Johnston C. et al. Optimising treatments for sexually transmitted infections: surveillance, pharmacokinetics and pharmacodynamics, therapeutic strategies, and molecular resistance prediction. Lancet Infect Dis. 2020; 20: e181–e191. doi: 10.1016/S14733099(20)30171-7.

6. Unemo M., Bradshow C.S., Hocking J.S. et al. Sexually transmitted infections: challenges ahead. Lancet Infect Dis. 2017; 17: e235–e279. doi: 10.1016/S1473-3099(17)30310-9.

7. Unemo M., Lahra M.M., Cole M. et al. World Health Organization Global Gonococcal Antimicrobial Surveillance Program (WHO GASP): review of new data and evidence to inform international collaborative actions and research efforts. Sex Health. 2019; 16: 412–425. doi: 10.1071/SH19023.

8. Krupp K., Madhivanan P. Antibiotic resistance in prevalent bacterial and protozoan sexually transmitted infections. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2015 Jan-Jun; 36 (1): 3–8. doi: 10.4103/2589-0557.156680.

9. Centers for Disease Control (CDC). Tetracycline-resistant Neisseria gonorrhoeae — Georgia, Pennsylvania, New Hampshire. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1985; 34: 563.

10. Llanes R., Sosa J., Guzmán D. et al. Neisseria gonorrhoeae resistant to ciprofloxacin: first report in Cuba. Sex Transm Dis. 2001; 28 (2): 82–83. doi: 10.1097/00007435-200102000-00004.

11. Stamm L.V. Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54 (2): 583–589. doi: 10.1128/AAC.01095-09.

12. Horner P.J. Azithromycin antimicrobial resistance and genital Chlamydia trachomatis infection: duration of therapy may be the key to improving efficacy. Sex Transm Infect. 2012; 88 (3): 154–6. doi: 10.1136/sextrans2011-050385.

13. Kirkcaldy R.D., Augostini P., Asbel L.E. et al. Trichomonas vaginalis antimicrobial drug resistance in 6 US cities, STD Surveillance Network, 2009–2010. Emerg Infect Dis. 2012; 18 (6): 939–43. doi: 10.3201/eid1806.111590.

14. Ison C.A., Dillon J.A., Tapsall J.W. The epidemiology of global antibiotic resistance among Neisseria gonorrhoeae and Haemophilus ducreyi. Lancet. 1998; 351 (Suppl 3): 8–11. doi: 10.1016/s0140-6736(98)90003-4.

15. Jensen J.S., Bradshaw C.S., Tabrizi S.N. et al. Azithromycin treatment failure in Mycoplasma genitalium-positive patients with nongonococcal urethritis is associated with induced macrolide resistance. Clin Infect Dis. 2008; 47 (12): 1546–1553. doi: 10.1086/593188.

16. Bradshaw C.S., Jensen J.S., Tabrizi S.N. et al. Azithromycin failure in Mycoplasma genitalium urethritis. Emerg Infect Dis. 2006; 12 (7): 1149–1152. doi: 10.3201/eid1207.051558.

17. Laxminarayan R., Bhutta Z., Duse A. et al. Drug resistance. In: D.T.Jamison, J.G.Breman, A.R.Measham, G.Alleyne, M.Claeson, D.B.Evans, eds. Disease Control Priorities in Developing Countries. 2nd ed. Ch. 55. Washington, DC: World Bank; 2006.

18. Tibebu M., Shibabaw A., Medhin G., Kassu A. Neisseria gonorrhoeae nonsusceptible to cephalosporins and quinolones in Northwest Ethiopia. BMC Infect Dis. 2013; 13: 415. doi: 10.1186/1471-2334-13-415.

19. Chen X.S., Yin Y.P., Wei W.H. et al. High prevalence of azithromycin resistance to Treponema pallidum in geographically different areas in China. Clin Microbiol Infect. 2013; 19 (10): 975–979. doi: 10.1111/1469-0691.12098.

20. Brunner A., Nemes-Nikodem E., Mihalik N. et al. Incidence and antimicrobial susceptibility of Neisseria gonorrhoeae isolates from patients attending the national Neisseria gonorrhoeae reference laboratory of Hungary. BMC Infect Dis. 2014; 14: 433. doi: 10.1186/1471-2334-14-433.

21. Sood S., Kapil A. An update on Trichomonas vaginalis. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2008; 29: 7–14.

22. Доброхотова Ю.Э., Хрянин А.А., Ших Е.В., и др. Совет Экспертов: перспективные направления системной энзимотерапии в гинекологии. РМЖ. Мать и дитя. 2023; 6: 1–8. doi: https://doi.org/10.32364/2618-8430-2023-6-2-149-156.

23. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2008. World Health Organization. Global Incidence and Prevalence of Selectable Curable Sexually Transmitted Infections. Available from: http://www.who.int/reproductivehealth/publications/rtis/HIV_AIDS_2001_2/en/

24. Patel A.L., Chaudhry U., Sachdev D. et al. An insight into the drug resistance profile and mechanism of drug resistance in Neisseria gonorrhoeae. Indian J Med Res. 2011; 134: 419–31.

25. Allen V.G., Farrell D.J., Rebbapragada A. et al. Molecular analysis of antimicrobial resistance mechanisms in Neisseria gonorrhoeae isolates from Ontario, Canada. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55 (2): 703–712. doi: 10.1128/AAC.00788-10.

26. Golparian D., Hellmark B., Fredlund H., Unemo M. Emergence, spread and characteristics of Neisseria gonorrhoeae isolates with in vitro decreased susceptibility and resistance to extended-spectrum cephalosporins in Sweden. Sex Transm Infect. 2010; 86 (6): 454–460. doi: 10.1136/sti.2010.045377.

27. Ison C.A., Hussey J., Sankar K.N. et al. Gonorrhoea treatment failures to cefixime and azithromycin in England, 2010. Euro Surveill. 2011; 16 (14): 19833.

28. Hathorn E., Dhasmana D., Duley L., Ross J.D. The effectiveness of gentamicin in the treatment of Neisseria gonorrhoeae: A systematic review. Syst Rev. 2014; 3: 104. doi: 10.1186/2046-4053-3-104.

29. Unemo M., Golparian D., Skogen V. et al. Neisseria gonorrhoeae strain with high-level resistance to spectinomycin due to a novel resistance mechanism (mutated ribosomal protein S5) verified in Norway. Antimicrob Agents Chemother. 2013; 57 (2): 1057–61. doi: 10.1128/AAC.01775-12.

30. Soge O.O., Harger D., Schafer S. et al. Emergence of increased azithromycin resistance during unsuccessful treatment of Neisseria gonorrhoeae infection with azithromycin (Portland, OR, 2011) Sex Transm Dis. 2012; 39 (11): 877–9. doi: 10.1097/OLQ.0b013e3182685d2b.

31. Кубанов А.А., Соломка В.С., Рахматулина М.Р., Дерябин Д.Г. Устойчивость Neisseria gonorrhoeae к антимикробным препаратам и средства терапии гонококковой инфекции: вчера, сегодня, завтра. Вестник дерматологии и венерологии. 2022; 98 (3): 15–23. doi: https://doi.org/10.25208/vdv1317.

32. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е. Заболеваемость сифилисом в Российской Федерации за период 2010–2016 гг. Вестник дерматологии и венерологии. 2017; 93 (5): 16–25. doi: https://doi.org/10.25208/0042-4609-2017-93-5-16-25.

33. Потекаев Н.Н., Фриго Н.В., Алмазова А.А., Лебедева Г.А. Эпидемиология сифилиса в современных условиях. Клиническая дерматология и венерология. 2015; 14 (1): 22–34. doi: https://doi.org/10.17116/klinderma2015122-34.

34. Хрянин А.А., Сухарев Ф.А. Актуальные тенденции заболеваемости поздними формами сифилиса в Новосибирске. Вестник дерматологии и венерологии. 2020; 96 (1): 28–33. doi: https://doi.org/10.25208/vdv552-2020-96-1-28-33.

35. South M.A., Short D.H., Knox J.M. Failure of erythromycin estolate therapy in in utero syphilis. JAMA. 1964; 190: 70–71. doi: 10.1001/jama.1964.03070140076020.

36. Fenton L.J., Light I.J. Congenital syphilis after maternal treatment with erythromycin. Obstet Gynecol. 1976; 47 (4): 492–4.

37. Ghanem K.G., Erbelding E.J., Cheng W.W., Rompalo A.M. Doxycycline compared with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis. Clin Infect Dis. 2006; 42 (6): e45–9. doi: 10.1086/500406.

38. Wong T., Singh A.E., De P. Primary syphilis: serological treatment response to doxycycline/tetracycline versus benzathine penicillin. Am J Med. 2008; 121 (10): 903–8. doi: 10.1016/j.amjmed.2008.04.042.

39. Соломка В.С., Комягина Т.М., Честков А.В., и др. Молекулярное типирование и устойчивость к макролидным антибиотикам у российских клинических изолятов Treponema pallidum: данные 2018–2019 гг. Вестник дерматологии и венерологии. 2019; 95 (6): 29–36. doi: https://doi.org/10.25208/0042-4609-2019-95-6-29-36.

40. Meri T., Jokiranta T.S., Suhonen L., Meri S. Resistance of Trichomonas vaginalis to metronidazole: Report of the first three cases from Finland and optimization of in vitro susceptibility testing under various oxygen concentrations. J Clin Microbiol. 2000; 38 (2): 763–7. doi: 10.1128/JCM.38.2.763-767.2000.

41. Rabiee S., Bazmani A., Matini M., Fallah M. Comparison of resistant and susceptible strains of Trichomons vaginalis to metronidazole using PCR method. Iran J Parasitol. 2012; 7 (3): 24–30.

42. Pérez S., Fernández-Verdugo A., Pérez F., Vázquez F. Prevalence of 5-nitroimidazole-resistant Trichomonas vaginalis in Oviedo, Spain. Sex Transm Dis. 2001; 28 (2): 115–6. doi: 10.1097/00007435-200102000-00010.

43. Upcroft J.A., Dunn L.A., Wal T. et al. Metronidazole resistance in Trichomonas vaginalis from highland women in Papua New Guinea. Sex Health. 2009; 6 (4): 334–338. doi: 10.1071/SH09011.

44. Conrad M.D., Gorman A.W., Schillinger J.A. et al. Extensive genetic diversity, unique population structure and evidence of genetic exchange in the sexually transmitted parasite Trichomonas vaginalis. PLoS Negl Trop Dis. 2012; 6 (3): e1573. doi: 10.1371/journal.pntd.0001573.

45. Handsfield H.H. Questioning azithromycin for chlamydial infection. Sex Transm Dis. 2011; 38 (11): 1028–1029. doi: 10.1097/OLQ.0b013e318227a366.

46. Batteiger B.E., Tu W., Ofner S. et al. Repeated Chlamydia trachomatis genital infections in adolescent women. J Infect Dis. 2010; 201: 42–51. doi: 10.1086/648734.

47. Drummond F., Ryder N., Wand H. et al. Is azithromycin adequate treatment for asymptomatic rectal chlamydia? Int J STD AIDS. 2011; 22 (8): 478–80. doi: 10.1258/ijsa.2011.010490.

48. Somani J., Bhullar V.B., Workowski K.A. et al. Multiple drug-resistant Chlamydia trachomatis associated with clinical treatment failure. J Infect Dis. 2000; 181 (4): 1421–7. doi: 10.1086/315372.

49. Rice R.J., Bhullar V., Mitchell S.H. et al. Susceptibilities of Chlamydia trachomatis isolates causing uncomplicated female genital tract infections and pelvic inflammatory disease. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39 (3): 760–762. doi: 10.1128/AAC.39.3.760.

50. Filardo S., Di Pietro M., Tranquilli G. et al. Biofilm in genital ecosystem: a potential risk factor for Chlamydia trachomatis infection. Can J Infect Dis Med Microbiol. 2019; 2019: 1672109. doi: 10.1155/2019/1672109.

51. Rosca A.S., Castro J., Sousa L.G. V., Сerca N. Gardnerella and vaginal health: the truth is out there. FEMS Microbiol Rev. 2020 Jan 1; 44 (1): 73–105. doi: 10.1093/femsre/fuz027.

52. Wiggins R., Hicks S.J., Soothill P.W. et al. Mucinases and sialidases: their role in the pathogenesis of sexually transmitted infections in the female genital tract. Sex Transm Infect 2001; 77: 402–408. doi: 10.1136/sti.77.6.402.

53. Olmsted S.S., Meyn L.A., Rohan L.C. et al. Glycosidase and proteinase activity of anaerobic Gram-negative bacteria isolated from women with bacterial vaginosis. Sex Transm Dis. 2003; 30: 257–261. doi: 10.1097/00007435-200303000-00016.

54. Moncla B.J., Chappell C.A., Mahal L.K. et al. Impact of bacterial vaginosis, as assessed by Nugent criteria and hormonal status on glycosidases and lectin binding in cervicovaginal lavage samples. PLoS One. 2015; 10: e0127091. doi: 10.1371/journal.pone.0127091.eCollection 2015.

55. Wiesenfeld H.C., Hillier S.L., Krohn M.A. et al. Bacterial vaginosis is a strong predictor of Neisseria gonorrhoeae and Chlamydia trachomatis infection. Clin Infect Dis. 2003; 36: 663–8. doi: 10.1086/367658.

56. Borgdorff H., Gautam R., Armstrong S.D. et al. Cervicovaginal microbiome dysbiosis is associated with proteome changes related to alterations of the cervicovaginal mucosal barrier. Mucosal Immunol. 2016; 9: 621–633. doi: 10.1038/mi.2015.86.

57. Ross J.D., Jensen J.S. Mycoplasma genitalium as a sexually transmitted infection: Implications for screening, testing, and treatment. Sex Transm Infect. 2006; 82 (4): 269–271. doi: 10.1136/sti.2005.017368.

58. Couldwell D.L., Tagg K.A., Jeoffreys N.J., Gilbert G.L. Failure of moxifloxacin treatment in Mycoplasma genitalium infections due to macrolide and fluoroquinolone resistance. Int J STD AIDS. 2013; 24 (10): 822–828. doi: 10.1177/0956462413502008.

59. Wood G.E., Jensen N.L., Astete S. et al. Azithromycin and doxycycline resistance profiles of U.S. Mycoplasma genitalium strains and their association with treatment outcomes. J Clin Microbiol. 2021; 59 (11): e0081921. doi: 10.1128/JCM.00819-21.

60. 2018 BASHH UK national guidance for the management of infection with Mycoplasma genitalium. BASHH UK Natl Guidel 2018 http://www.sti.guidelines.org.au/sexually-transmissible-infections/mycoplasma-genitalium#management

61. Эйдельштейн И.А., Руднева Н.С., Романов А.В., и др. Mycoplasma genitalium: мониторинг распространения мутаций, связанных с резистентностью к макролидам в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2022; 24 (1): 52–60. doi: https://doi.org/10.36488/cmac.2022.1.52-60.

62. Jensen J.S., Cusini M., Gomberg M., Moi H. European guideline on Mycoplasma genitalium infections. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016; 30 (10): 1650–1656. doi: 10.1111/jdv.13849.

63. Australian Sexual Health Alliance 2018. Mycoplasma genitalium — Australian STI management guidelines for primay care. http://www.sti.guidelines.org.au/sexually-transmissible-infections/mycoplasmagenitalium#management

64. Bhattarai S.R., Yoo S.Y., Lee S.W., Dean D. Engineered phage-based therapeutic materials inhibit Chlamydia trachomatis intracellular infection. Biomaterials. 2012; 33 (20): 5166–5174. doi: 10.1016/j.biomaterials.2012.03.054.

65. Lovett M.A. Recombinant DNA derived antigens of Treponema pallidum. 1984, Google Patents.

66. Piekarowicz A., Majchrzak M., Klyz A., Adamczyk-Poplawska M. Analysis of the filamentous bacteriophage genomes integrated into Neisseria gonorrhoeae FA1090 chromosome. Pol J Microbiol. 2006; 55 (4): 251–260.

67. Zairi A., Tangy F., Ducos-Galand M. et al. Susceptibility of Neisseria gonorrhoeae to antimicrobial peptides from amphibian skin, dermaseptin, and derivatives. Diagn Microbiol Infect Dis. 2007; 57 (3): 319–324. doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2006.11.006. Epub 2007 Jan 23.

68. Хрянин А.А. Биоплёнки микроорганизмов: современные представления. Антибиотики и химиотер, 2020; 65 (5–6): 70–77. doi: https://doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-5-6-70-77.

69. Fauci A.S., Marston L.D. The perpetual challenge of antimicrobial resistance. JAMA. 2014; 311 (18): 1853–4. doi: 10.1001/jama.2014.2465.

70. Korenromp E.L., Wi T., Resch S., et al. Costing of national STI program implementation for the Global STI control strategy for the Health Sector, 2016–2021. PLoS One. 2017; 12 (1): e0170773. doi: 10.1371/journal.pone.0170773.eCollection 2017.