Анализ структуры распределения генетических биомаркеров безопасности этиотропных препаратов для лечения COVID-19 у представителей этнических групп Поволжъя и Дальнего Востока

Эффективность и безопасность применения фавипиравира может быть обусловлена полиморфизмами генов, кодирующих ферменты, участвующие в биотрансформации препарата — AOX1 и CYP1A2. Цель — анализ частоты распределения аллельных вариантов генов ферментов, участвующих в биотрансформации фавипиравира, AOX1 (rs55754655, rs10931910) и CYP1A2*F1 (rs762551) среди этнических групп Поволжья и Дальнего Востока. Материал и методы. В исследовании приняли участие 497 добровольцев из пяти этнических групп: русские, марийцы, мордвины, нанайцы, буряты. Определение принадлежности к этнической группе определялось путём двойной самоидентификации, определение носительства биомаркеров — методом ПЦР-РВ. Результаты. В отношении исследуемых однонуклеотидных полиморфизмов наблюдались статистически значимые различия между этническими группами. Частота встречаемости мутантной аллели С rs10931910 AOX1 у нанайцев отличается от всех этнических групп, кроме бурят, а минорной аллели С rs55754655 AOX1 значимо отличалась у марийцев. В распределении аллели А rs762551 CYP1A2*F1 обнаружена разница между группами бурят и русских. Паттерны распределения соответствовали частотам в больших популяциях, от которых произошли изучаемые суб-популяции. Частоты встречаемости аллели С rs55754655 AOX1 составили 10% у русских, 5% — у марийцев, 3% — у бурят, 7,5% — у мордвинов, 3,5% — у нанайцев. Аллель С rs10931910 AOX1 выявлена у 48, 42, 86, 36 и 77,5%, соответственно, полиморфизм гена CYP1A2*F1 rs762551 (мутантная аллель — А) — 65, 55, 68, 70 и 74%, соответственно. Заключение. Имеется неоднородность распределения полиморфизмов генов, ферментов-метаболизаторов лекарственных препаратов, в том числе фавипиравира, что может иметь значение при персонализации терапии пациентов-представителей отдельных этнических групп РФ.

1. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) 18-е изд., М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2022.

2. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacology & therapeutics. 2020; 209: 107–112. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

3. Dong L., Hu S., Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19). Drug discoveries & therapeutics. 2020; 14 (1): 58–60. doi: 10.5582/ddt.2020.01012.

4. Furuta Y., Komeno T., Nakamura T. Favipiravir (T-705), a broad spectrum inhibitor of viral RNA polymerase. Proceedings of the Japan Academy, Series B. 2017; 93 (7): 449–463. doi: 10.2183/pjab.93.027.

5. Preliminary report of the favipiravir observational study in Japan - 2020/5/15-Favipiravir Observational Study Group: [Internet]. Fujita Health University. [cited 2024 Jan 23]. Available from: https://www.kansensho.or.jp/uploads/files/topics/2019ncov/covid19_casereport_en_200529.pdf

6. Hung D. T. Ghula S., Aziz J. M. A., Makram A. M., Tawfik G. M., Abozaid A. A. et al. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Int J Infect Dis. 2022; 120: 217–227. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.035.

7. Открытая база данных: DrugBank [Internet]. Favipiravir. 2020 — [cited 2024 Jan 24]. Available from: https://go.drugbank.com/drugs/DB12466#pharmacology-header

8. Темирбулатов И. И., Крюков А. В., Мирзаев К. Б., Денисенко Н. П., Абдуллаев Ш. П., Петрова А. В. и др. Фармакогенетические маркеры безопасности фавипиравира при лечении пациентов с COVID-19. Антибиотики и химиотер. 2023; 68 (5–6): 55–61. doi: https://doi.org/0.37489/0235-2990-2023-68-5-6-55-61

9. Мирзаев К. Б., Федоринов Д. С., Акмалова К. А., Абдуллаев Ш. П., Качанова А. А., Созаева Ж. А. и др. Анализ носительства клинически значимых аллельных вариантов генов TPMT и DPYD, ассоциированных с ответом на лекарственную терапию в онкогематологической практике, среди 9 этнических групп Российской Федерации. Терапевтический архив. 2020; 92 (8): 43–51. doi: https://doi.org/10.26442/00403660.2020.08.000719.

10. Эрдман В. В., Данилко К. В., Матуа А. З., Насибуллин Т. Р., Туктарова Е. А., Викторова Т. В. и др. Популяционный анализ полиморфного маркера rs1002149 гена глутатионредуктазы у жителей Республики Башкортостан и Абхазии. Научные результаты биомедицинских исследований. 2019; 5 (4): 65–77. doi: https://doi.org/10.18413/2658-6533-2019-5-4-0-5.

11. Батурин В. А., Царукян А. А., Колодийчук Е. В. Исследование полиморфизма гена CYP2C9 в этнических группах населения Ставропольского края. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2014; 9 (1): 45–8. doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2014.09013

12. Ergür F. Ö., Yıldız M., Şener M. U., Kavurgacı S., Ozturk A. et al. Adverse effects associated with favipiravir in patients with COVID-19 pneumonia: a retrospective study. Sao Paulo Medical Journal. 2022; 140: 372–377. doi: 10.1590/1516-3180.2021.0489.R1.13082021.

13. Smith M. A. Marinaki A. M., Arenas M., Shobowale-Bakre M., Lewis C. M., Ansari A. et al. Novel pharmacogenetic markers for treatment outcome in azathioprine‐treated inflammatory bowel disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2009; 30 (4): 375–384. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.04057.x.

14. Kurzawski M., Dziewanowski K., Safranow K., Drozdzik M. Polymorphism of genes involved in purine metabolism (XDH, AOX1, MOCOS) in kidney transplant recipients receiving azathioprine. Therapeutic Drug Monitoring. 2012; 34 (3): 266–274. doi: 10.1097/FTD.0b013e31824aa681.

15. Ramírez J. Kim T.W., Liu W., Myers J.L., Mirkov S., Owzar K. et al. A pharmacogenetic study of aldehyde oxidase I in patients treated with XK469. Pharmacogenetics and Genomics. 2014; 24 (2): 129. doi: 10.1097/FPC.0000000000000023.

16. Ensemble [Internet]. EMBL's European Bioinformatics Institute. [cited 2024 Jan 29]. Available from: www.ensembl.org.

17. Filimonov D. A., Lagunin A. A., Gloriozova T. A., Rudik A. V., Druzhilovskii D. S., Pogodin P. V., Poroikov V. V. Prediction of the biological activity spectra of organic compounds using the PASS online web resource. Chemistry of Heterocyclic Compounds. 2014; 50: 444–457. doi: 10.1007/s10593-014-1496-1.

18. Park K. W., Park J. J., Jeon K. H., Kang S. H., Oh I. Y., Yang H. M. et al. Enhanced clopidogrel responsiveness in smokers: smokers' paradox is dependent on cytochrome P450 CYP1A2 status. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2011; 31(3): 665–671. doi: 10.1161/ATVBAHA.110.217182.

19. Tay J. K. X., Tan C. H., Chong S. A., Tan E. C. et al. Functional polymorphisms of the cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) gene and prolonged QTc interval in schizophrenia. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2007; 31 (6): 1297–1302. doi: 10.1016/j.pnpbp.2007.05.013.