Влияние цефепима/фтортиазинона в сравнении с цефепимом/плацебо на клиническое излечение и микробиологическую эрадикацию у пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей: проспективное рандомизированное клиническое исследование

Проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование клинической и микробиологической эффективности цефепима в комбинации с фтортиазиноном или плацебо для расширения возможностей эмпирической терапии пациентов с осложнёнными инфекциями мочевыводящих путей. Первичной конечной точкой исследования в популяции MITT было излечение и эрадикация возбудителя на 21-й день после окончания антибактериальной терапии: у получавших цефепим/фтортиазинон этот показатель составил 75,6%, у получавших цефепим/плацебо — 50,8%; 97,5% односторонний конфиденциальный интервал (14,7%) превосходил гипотезу равной эффективности (0%), что позволило принять альтернативную гипотезу превосходства цефепима/фтортиазинона над цефетимом/плацебо. Выявлено достоверное (р=0,012) уменьшение количества рецидивов инфекции при последующем наблюдении (90 суток после начала лечения) после применения цефепима/фтортиазинона по сравнению с цефепимом/плацебо, 3/178 (1,7%; 95% CI: 0,3–4,8) и 14/175 (8,0%; 95% CI: 4,4–13,1), соответственно. Побочные явления были выявлены у 37 (20,6%; 13,4–25,3) пациентов получавших цефепим/фтортиазинона и у 27 (15,2%; 8,0–18,2) пациентов получавших цефепим/плацебо, их количество достоверно не различалось, они относились к нетяжёлым и не требовали отмены препаратов. Результаты исследования показали клинические и микробиологические преимущества применения цефепима/фтортиазинона по сравнению с цефепимом/плацебо при равном профиле безопасности, что позволяет расширить эффективность эмпирической терапии осложнённых инфекций мочевыводящих путей.

1. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Paris 2024. ISBN 978-94-92671-23-3. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

2. Bader M. S., Loeb M., Brooks A. A. An update on the of urinary tract infections in the era of antimicrobial resistance. Postgrad Med. 2017 Mar; 129 (2): 242–258. doi: 10.1080/00325481.2017.1246055.

3. Zhou Y., Zhou, Z., Zheng L., Gong, Z., Li, Y., Jin Y., Huang Y., Chi M. Urinary tract infections caused by uropathogenic Escherichia coli: mechanisms of infection and treatment options. Int J Mol Sci. 2023, 24, 10537. doi: org/10.3390/ijms241310537.

4. Wagenlehner F. M., Gasink L. B., McGovern P. C., Moeck G., McLeroth P., Dorr M., Dane A., Henkel T., CERTAIN-1 study team. N Engl J Med 2024; 390: 611–22. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.

5. Isler B., Harris P., Stewart A. G., Paterson D. L. An update on cefepime and its future role in combination with novel β-lactamase inhibitors for MDR Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother. 2021 Feb 11; 76 (3): 550–560. doi: 10.1093/jac/dkaa511.

6. European Centre for Disease Prevention and Control. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2022–2020 data. Copenhagen: WHO Regional Office for Europe, 2022.

7. Koroleva E. A., Soloveva A. V., Morgunova E. Y. et al. Fluorothiazinon inhibits the virulence factors of uropathogenic Escherichia coli involved in the development of urinary tract infection. J Antibiot (Tokyo). 2023 May; 76 (5): 279–290. doi: 10.1038/s41429-023-00602-5.

8. Tsarenko S. V., Zigangirova N. A., Soloveva A. V., Bondareva N. E., Koroleva E. A., Sheremet A. B., Kapotina L. N., Shevlyagina N. V., Andreevskaya S. G., Zhukhovitsky V. G., Filimonova E. V., Gintsburg A. L. A novel antivirulent compound fluorothiazinone inhibits Klebsiella pneumoniae biofilm in vitro and suppresses model pneumonia. J Antibiot (Tokyo). 2023; 76 (7): 397–405. doi: 10.1038/s41429-023-00621-2.

9. Chow S., Shao J., Wang H., Lokhnygina Y. Sample size сalculations in сlinical research. Third Edition. 2018 by Taylor & Francis Group, LLC. International Standard Book Number-13: 978-1-138-74098-3.

10. Papp-Wallace K. M., Bonomo R. A. New β-lactamase inhibitors in the clinic. Infect Dis Clin North Am. 2016; 30 (2): 441–464. doi: 10.1016/j.idc.2016.02.007.

11. Hecker S. J., Reddy K. R., Totrov M. et al. Discovery of a cyclic boronic acid β-lactamase inhibitor (RPX7009) with utility vs class A serine carbapenemases. J Med Chem. 2015; 58, 3682–3692. doi: 10.1021/acs.jmed-chem.5b00127.

12. Burns C. J., Liu B., Chu G. et al. Discovery of VNRX-5133: A broadspectrum serineand metallo-β-lactamase Inhibitor (BLI) for carbapenem-resistant bacterial infections («superbugs»). Proceedings of the 255th National Meeting of the American Chemical Society, New Orleans, LA, 2018; American Chemical Society: Washington, DC, 2018; Abstract MEDI-309.

13. Kaye K. S., Belley A., Barth P., Lahlou O., Knechtle P., Motta P., Velicitat P. Effect of cefepime/enmetazobactam vs piperacillin/tazobactam on clinical cure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis. JAMA. 2022 Oct 4; 328 (13): 1304–1314. doi: 10.1001/jama.2022.17034

14. Saeed M. W., Gillani S. W., Mahmood R. K., Vippadapu P., Hussain M. W., Rathore H. A. A meta-analysis on clinical outcomes of ceftolozane versus piperacillin in combination with tazobactam in patients with complicated urinary tract infections. Hindawi BioMed Research International Volume 2022, Article ID 1639114, 13. doi.org/10.1155/2022/1639114.

15. Florian M. Wagenlehner, M. D., Leanne B. Gasink, M. D., Paul C. McGovern et al. Cefepime–taniborbactam in complicated urinary tract infection. N Engl J Med. 2024; 390 (7): 611–622. doi: 10.1056/NEJMoa2304748.

16. Kaye K. S., Rice L. B., Dane A. L., Stus V., Sagan O., Fedosiuk E., Das A. F., Skarinsky D., Eckburg P. B., Ellis-Grosse E. J. Fosfomycin for injection (ZTI-01) versus piperacillin-tazobactam for the treatment of complicated urinary tract infection including acute pyelonephritis: ZEUS, a phase 2/3 randomized trial. Clin Infect Dis. 2019 Nov 27; 69 (12): 2045–2056. doi: 10.1093/cid/ciz181.

17. Wagenlehner F. M., Sobel J. D., Newell P., Armstrong J., Huang X., Stone G. G., Yates K., Gasink L. B. Ceftazidime-avibactam versus doripenem for the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis: RECAPTURE, a phase 3 randomized trial program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15; 63 (6): 754–762. doi: 10.1093/cid/ciw378.

18. Tamma P. D., Aitken S. L., Bonomo R. A., Mathers A. J., van Duin D., Clancy C. J. IDSA guidance on the treatment of antimicrobial-resistant gram-negative infections: version 1.0. March 7, 2022. Accessed April 19, 2022. https://www.idsociety.org/practice-guideline/amr-guidance/#

19. Husna A., Rahman M. M., Badruzzaman A. T.M., Sikder M. H., Islam M. R., Rahman M. T., Alam J., Ashour H. M. Extended-spectrum β-lactamases (ESBL): challenges and opportunities. Biomedicines. 2023 Oct 30; 11 (11): 2937. doi: 10.3390/biomedicines11112937.

20. Kaye K. S., Bhowmick T., Metallidis S., et al. Effect of meropenem-vaborbactam vs piperacillin-tazobactam on clinical cure or improvement and microbial eradication in complicated urinary tract infection: the TANGO I randomized. Clinical Trial. JAMA. 2018; 319 (8): 788–799. doi: 10.1001/jama.2018.0438.