Модель прогнозирования риска развития лекарственного поражения печени на фоне терапии фавипиравиром

Фавипиравир — противовирусный препарат, получивший широкое распространение для этиотропного лечения COVID-19. По данным ряда исследований, частота развития нежелательных реакций при терапии фавипиравиром достигает 93%, а наиболее частой нежелательной реакцией является повышение уровня ферментов печени в крови. Цель. Изучение влияния гендерно-возрастных, клинико-анамнестических и фармакогенетических факторов на развитие лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром у госпитализированных пациентов с COVID-19. Материал и методы. В исследование было включено 150 госпитализированных пациентов с COVID-19, получающих терапию препаратом фавипиравир. Пациенты были разделены на 2 группы: группа 1 — 31 человек, у которых на фоне терапии фавипиравиром развилось повышение уровня аланиновой трансаминазы, кратное двум верхним границам нормы и более, группа 2 (контрольная) — 119 человек, у которых не развилось данной нежелательной реакции. У пациентов обеих групп был проведён ретроспективный анализ историй болезней, а также у 14 пациентов группы 1 и у 71 пациентов группы 2 было проведено фармакогенетическое исследование. На основании полученных данных изучена ассоциация клинических, лабораторных, фармакологических и фармакогенетических показателей с развитием лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Результаты. В группе пациентов с развитием лекарственного поражения печени достоверно чаще, чем в группе контроля, встречались лица более молодого возраста (60,48±15,93 и 66,38±14,23 лет соответственно, p=0,047), с более низким уровнем лимфоцитов в крови (1,103±0,644 и 1,537±1,866 109/л соответственно, p=0,022) и более высоким уровнем интерлейкина-6 (288,019±344,794 и 152,490±274,67 пг/мл соответственно, p=0,045), а также получавших терапию цефалоспоринами (ОШ=4,891, ДИ=1,610–14,862, χ²=9,047, p=0,003), бета-адреноблокаторами (ОШ=0,416, ДИ=0,177–0,978, χ²=4,190, p=0,041), диуретиками (ОШ=0,328, ДИ=0,107–1,006, p=0,043), ингибиторами интерлейкина (ОШ=4,891, ДИ=1,610–14,862, χ²=9,047, p=0,003) и которым проводилось повторное введение ингибиторов интерлейкина (ОШ=6,884, ДИ=2,609–18,168, χ²=18,048, p=0,000). Выводы. Более молодой возраст, более низкий уровень лимфоцитов и более высокий уровень интерлейкина-6 в крови, а также сопутствующая терапия цефалоспоринами, бета-адреноблокаторами, диуретиками и ингибиторами интерлейкина, в том числе повторное введение ингибиторов интерлейкина, повышают вероятность развития лекарственного поражения печени при терапии фавипиравиром. Вследствие этого необходимо учитывать эти факторы при назначении терапии фавипиравиром, проводить более тщательный мониторинг клинико-лабораторных показателей поражения печени и разрабатывать персонализированные подходы к лечению пациентов с COVID-19.

1. Reddy P. K., Patil S., Khobragade A., Balki A., Raj A., Kalikar M. et al. Evaluation of the safety and efficacy of favipiravir in adult Indian patients with mild-to-moderate COVID-19 in a real-world setting. Int J Gen Med. 2022; 15: 4551–4563. doi: 10.2147/IJGM.S349241.

2. Shinkai M., Tsushima K., Tanaka S., Hagiwara E., Tarumoto N., Kawada I. et al. Efficacy and Safety of Favipiravir in Moderate COVID-19 Pneumonia Patients without Oxygen Therapy: A Randomized, Phase III Clinical Trial. Infect Dis Ther. 2021; 10 (4): 2489–2509. doi: 10.1007/s40121-021-00517-4.

3. Tukenmez Tigen E., Erturk Sengel B., Ozben B., Perk Gurun H., Balcan B., Bilgili B. et al. The safety and adverse event profile of favipiravir in the treatment of COVID-19 patients, Turkey. J Infect Dev Ctries. 2023; 17 (11): 1549–1555. doi: 10.3855/jidc.18041.

4. Hung D. T., Ghula S., Aziz J. M.A., Makram A. M., Tawfik G. M., Abozaid A. A. et al. The efficacy and adverse effects of favipiravir on patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis of published clinical trials and observational studies. Int J Infect Dis. 2022; 120: 217–227. doi: 10.1016/j.ijid.2022.04.035.

5. Shiraki K., Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against lifethreatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020; 209: 107512. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.

6. Madelain V., Nguyen T. H., Olivo A., de Lamballerie X., Guedj J., Taburet A. M. et al. Ebola virus infection: review of the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of drugs considered for testing in human efficacy trials. Clin Pharmacokinet. 2016; 55 (8): 907–923. doi: 10.1007/s40262-015-0364-1.

7. Dalvie D., Di L. Aldehyde oxidase and its role as a drug metabolizing enzyme. Pharmacol Ther. 2019; 201: 137–180. doi: 10.1016/j.pharmthera.2019.05.011.

8. Cheshmazar N., Dastmalchi S., Terao M., Garattini E., Hamzeh-Mivehroud M. Aldehyde oxidase at the crossroad of metabolism and preclinical screening. Drug Metab Rev. 2019 Nov; 51 (4): 428–452. doi: 10.1080/03602532.2019.1667379.

9. Moriyama A., Ueda H., Narumi K., Asano S., Furugen A., Saito Y. et al. Contribution of aldehyde oxidase to methotrexate-induced hepatotoxicity: in vitro and pharmacoepidemiological approaches. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2024; 20 (5): 399–406. doi: 10.1080/17425255.2024.2352453.

10. Ruzhentsova T. A., Oseshnyuk R. A., Soluyanova T. N., Dmitrikova E. P., Mustafaev D. M., Pokrovskiy K. A. et al. Phase 3 trial of coronavir (favipiravir) in patients with mild to moderate COVID-19. Am J Transl Res. 2021; 13 (11): 12575–12587. doi: 10.2139/ssrn.3696907.

11. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых, 2022. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/747_1?ysclid=lm9n3chyjg835121911. Ссылка активна на: 01.05.2024.

12. Yanagisawa K., Takara K., Suga H., Saito A., Hayashi T., Igarashi T. et al. The assessment of the efficacy and safety of favipiravir for patients with SARS-CoV-2 infection: a multicenter non-randomized, uncontrolled single-arm prospective study. Intern Med. 2022; 61 (21): 3197–3204. doi: 10.2169/internalmedicine.9691-22.

13. Merad M., Blish C. A., Sallusto F., Iwasaki A. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science. 2022; 375 (6585): 1122–1127. doi: 10.1126/science.abm8108.

14. Stavropoulou E., Pircalabioru G. G., Bezirtzoglou E. The Role of Cytochromes P450 in Infection. Front Immunol. 2018; 9: 89. doi: 10.3389/fimmu.2018.00089.

15. Morgan E. T. Impact of infectious and inflammatory disease on cytochrome P450-mediated drug metabolism and pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther. 2009; 85 (4): 434–438. doi: 10.1038/clpt.2008.302.

16. Gao Y. D., Ding M., Dong X., Zhang J. J., Kursat Azkur A., Azkur D. et al. Risk factors for severe and critically ill COVID-19 patients: A review. Allergy. 2021; 76 (2): 428–455. doi: 10.1111/all.14657.

17. Wang F., Nie J., Wang H., Zhao Q., Xiong Y., Deng L. et al. Characteristics of Peripheral Lymphocyte Subset Alteration in COVID-19 Pneumonia. J Infect Dis. 2020; 221 (11): 1762–1769. doi: 10.1093/infdis/jiaa150.

18. LiverTox: Clinical and research information on drug-induced liver injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012. Ceftriaxone. 2021 Dec 20. [cited 2024 May 1]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548258/.

19. Barman M., Al Hariri B., Rahman Mustafa A., Ambra N., Amjed I., Eid Nazzal Alharafsheh A. et al. Ceftriaxone-induced hepatotoxicity in patients with common medical infections in Qatar: A retrospective study. Qatar Med J. 2022; 2022 (3): 27. doi: 10.5339/qmj.2022.27.

20. Stone J. H., Frigault M. J., Serling-Boyd N. J., Fernandes A. D., Harvey L., Foulkes A. S. et al.; BACC Bay Tocilizumab Trial Investigators. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (24): 2333–2344. doi: 10.1056/NEJMoa2028836.

21. Perrone F., Piccirillo M. C., Ascierto P. A., Salvarani C., Parrella R., Marata A. M. et al.; TOCIVID-19 investigators, Italy. Tocilizumab for patients with COVID-19 pneumonia. The single-arm TOCIVID-19 prospective trial. J Transl Med. 2020; 18 (1): 405. doi: 10.1186/s12967-020-02573-9.

22. Lescure F. X., Honda H., Fowler R. A., Lazar J. S., Shi G., Wung P. et al.; Sarilumab COVID-19 Global Study Group. Sarilumab in patients admitted to hospital with severe or critical COVID-19: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021; 9 (5): 522–532. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00099-0.

23. Hermine O., Mariette X., Porcher R., Resche-Rigon M., Tharaux P. L., Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of interleukin-6 receptor antagonists in critically ill adult patients with COVID-19 pneumonia: two randomised controlled trials of the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Eur Respir J. 2022; 60 (2): 2102523. doi: 10.1183/13993003.02523-2021.

24. Cavalli G., De Luca G., Campochiaro C., Della-Torre E., Ripa M., Canetti D. et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (6): e325–e331. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30127-2.

25. Kyriazopoulou E., Poulakou G., Milionis H., Metallidis S., Adamis G., Tsiakos K. et al. Early treatment of COVID-19 with anakinra guided by soluble urokinaseplasminogen receptor plasma levels: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. Nat Med. 2021; 27 (10): 1752–1760. doi: 10.1038/s41591-021-01499-z.

26. Huet T., Beaussier H., Voisin O., Jouveshomme S., Dauriat G., Lazareth I. et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (7): e393–e400. doi: 10.1016/S2665-9913(20)30164-8.

27. Lomakin N. V., Bakirov B. A., Protsenko D. N., Mazurov V. I., Musaev G. H., Moiseeva O. M. et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021; 70 (10–12): 1233–1246. doi: 10.1007/s00011-021-01507-5.