Эффективность комбинации меропенем/авибактам при действии на карбапенемазопродуцирующие штаммы Klebsiella pneumoniae в динамической системе in vitro

Актуальность. Для борьбы с инфекциями, вызванными карбапенемазопродуцирующими штаммами K. pneumoniae, успешно применяются комбинации карбапенемов с ингибиторами карбапенемаз нового поколения. Однако в клинике известны случаи устойчивости K. pneumoniae и к таким комбинациям. В этой связи важно продолжать поиск и изучение новых сочетаний антибиотик/ингибитор. В этом смысле интересна комбинация меропенем/авибактам, изучению эффективности которой посвящено данное исследование.

Цель. Оценить эффективность комбинации меропенема с новым ингибитором карбапенемаз авибактамом при действии на штаммы K. pneumoniae, продуцирующие карбапенемазы, в динамической системе in vitro.

Методы. Два штамма-продуцента карбапенемаз, типа KPC (K. pneumoniae 28) и OXA-48 (K. pneumoniae 145), подвергали воздействию меропенема или его комбинации с авибактамом в динамической системе in vitro, где моделировали фармакокинетические профили препаратов в эпителиальной жидкости лёгких человека. Воспроизводили следующие режимы дозирования: 2000 мг меропенема и 500 мг авибактама в виде 2-часовой инфузии каждые 8 ч 5 дней. Оценивали эффект препаратов в отношении общей и устойчивых субпопуляций K. pneumoniae путём высева проб на агаризованные среды без меропенема и с ним в концентрациях, кратных минимальной подавляющей концентрации.

Результаты. Меропенем не снижал численность общей популяции и не подавлял рост резистентных субпопуляций обоих штаммов, в то время как комбинирование меропенема с авибактамом заметно снижало общий бактериальный титр и полностью предотвращало рост устойчивых клеток.

Заключение. Комбинация меропенем/авибактам представляется перспективной для применения в клинике, поскольку характеризовалась высокой эффективностью и отсутствием развития резистентности к меропенему на протяжении всего моделируемого курса терапии.

1. Яковлев С. В., Суворова М. П., Быков А. О. Инфекции, вызванные карбапенеморезистентными энтеробактериями: эпидемиология, клиническое значение и возможности оптимизации антибактериальной терапии. Антибиотики и химиотер. 2020; 65 (5–6): 41–69. doi: https: //doi.org/10.37489/0235-2990-2020-65-5-6-41-69.

2. Кузьменков А. Ю., Виноградова А. Г., Трушин И. В., Эйдельштейн М. В., Авраменко А. А., Дехнич А. В., Козлов Р.С. AMRmap — система мониторинга антибиотикорезистентности в России. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2021; 23 (2): 198–204. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2021.2.198-204.

3. Козлов Р. С., Стецюк О. У., Андреева И. В. Цефтазидим–авибактам: новые «правила игры» против полирезистентных грамотрицательных бактерий. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2018; 20 (1): 24–34. doi: https: //doi.org/10.36488/cmac.2018.1.24-34.

4. Mauri C., Maraolo A. E., Di Bella S., Luzzaro F., Principe L. The revival of aztreonam in combination with avibactam against metallo-beta-lactamase-producing gram-negatives: a systematic review of in vitro studies and clinical cases. Antibiotics (Basel). 2021; 20; 10 (8): 1012. doi: 10.3390/antibiotics10081012.

5. Zhanel G. G., Lawrence C. K., Adam H., Schweizer F., Zelenitsky S., Zhanel M., Lagacé-Wiens P. R. S., Walkty A., Denisuik A., Golden A., Gin A. S., Hoban D. J., Lynch J. P. 3rd, Karlowsky J. A. Imipenem-Relebactam and Meropenem-Vaborbactam: Two Novel Carbapenem-beta-Lactamase Inhibitor Combinations. Drugs. 2018; 78 (1): 65–98. doi: 10.1007/s40265-017-0851-9.

6. Yahav D., Giske C. G., Grāmatniece A., Abodakpi H., Tam V. H., Leibovici L. New β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations. Clin Microbiol Rev. 2020; 11;34 (1): e00115–20. doi: 10.1128/CMR.00115-20.

7. Hobson C. A., Pierrat G., Tenaillon O., Bonacorsi S., Bercot B., Jaouen E., Jacquier H., Birgy A. Klebsiella pneumoniae carbapenemase variants resistant to ceftazidime-avibactam: an evolutionary overview. Antimicrob Agents Chemother. 2022; 20;66 (9): e0044722. doi: 10.1128/aac.00447-22.

8. Gaibani P., Como F., Bussini L., Lazzarotto T., Amadesi S., Bartoletti M., Viale P., Ambretti S. Dynamic evolution of imipenem/relebactam resistance in a KPC-producing Klebsiella pneumoniae from a single patient during ceftazidime/avibactam-based treatments. J Antimicrob Chemother 2022; 77 (6): 1570–1577. doi: 10.1093/jac/dkac100.

9. Gaibani P., Lombardo D., Bussini L., Bovo F., Munari B., Giannella M., Bartoletti M.,Viale P., Lazzarotto T., Ambretti S. Epidemiology of meropenem/vaborbactam resistance in KPC-producing Klebsiella pneumoniae causing bloodstream infections in Northern Italy. 2018; Antibiotics (Basel). 2021; 10: 536. doi: 10.3390/antibiotics10050536.

10. Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р ИСО 207761-2022. Исследование чувствительности инфекционных агентов, и оценка функциональных характеристик изделий для исследования чувствительности к антимикробным средствам. Часть 1. Референтный метод микроразведений в бульоне для лабораторного исследования активности антимикробных агентов по отношению к быстрорастущим аэробным бактериям, вызывающим инфекционные заболевания.

11. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet]. The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint Tables for Interpretation of MICs and Zone Diameters. Version 13.1. 2023. [cited 2024 July 30]. Available from: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints

12. Dong Y., Zhao X., Domagala J., Drlica K. Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of Mycobacterium bovis BCG and Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1756–1758. doi: 10.1128/AAC.43.7.1756.

13. Патент № RU 2787393. Голикова М. В., Фирсов А. А., Струкова Е. Н., Портной Ю. А. Модифицированная динамическая система in vitro (м-дс) для фармакокинетико-фармакодинамических исследований с антимикробными препаратами. Опубл. 09.01.2023.

14. Nicolau D. P., Siew L., Armstrong J., Li J., Edeki T., Learoyd M., Das S. Phase 1 study assessing the steady-state concentration of ceftazidime and avibactam in plasma and epithelial lining fluid following two dosing regimens. J Antimicrob Chemother. 2015; 70 (10): 2862–2869. doi: 10.1093/jac/dkv170.

15. Wenzler E., Gotfried M. H., Loutit J. S., Durso S., Griffith D. C., Dudley M. N., Rodvold K. A. Meropenem-RPX7009 Concentrations in Plasma, Epithelial Lining Fluid, and Alveolar Macrophages of Healthy Adult Subjects. Antimicrob Agents Chemother. 2015; 59 (12): 7232–7239. doi: 10.1128/AAC.01713-15.

16. Strukova E. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Zinner S. H. Pharmacodynamics of doripenem alone and in combination with relebactam in an in vitro hollow-fiber dynamic model: emergence of resistance of carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae and the inoculum effect. Antibiotics. 2023; 12 (12): 1705. doi: 10.3390/antibiotics12121705.

17. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing — EUCAST [Internet] [cited 2024 July 30]. Available from https: //www.eucast.org/publications-and-documents/rd

18. Mouton J. W., Brown D. F., Apfalter P., Cantón R., Giske C. G., Ivanova M., MacGowan A. P., Rodloff A., Soussy C. J., Steinbakk M., Kahlmeter G. The role of pharmacokinetics/pharmacodynamics in setting clinical MIC breakpoints: the EUCAST approach. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (3): E37–45. doi: 10.1111/j.1469-0691.2011.03752.x.

19. Tam V. H., Abodakpi H., Wang W., Ledesma K. R., Merlau P. R., Chan K., Altman R., Tran T. T., Nikolaou M., Sofian A. K. Optimizing pharmacokinetics/pharmacodynamics of β-lactam/ β-lactamase inhibitor combinations against high inocula of ESBL-producing bacteria. J Antimicrob Chemother. 2021; 76: 179–183. doi: 10.1093/jac/dkaa412.

20. Tam V. H., Merlau P. R., Hudson C. S., Kline E. G., Eales B. M., Smith J., Sofian A. K., Shields R. K. Optimal ceftazidime/avibactam dosing exposureagainst KPC-producing Klebsiella pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2022; 28; 77 (11): 3130–3137. doi: 10.1093/jac/dkac294.

21. Drlica K. The mutant selection window and antimicrobial resistance. J Antimicrob Chemother. 2003. 52 (1). 11–17. doi: 10.1093/jac/dkg269.

22. Firsov A. A., Alieva K. N., Strukova E. N., Golikova M. V., Portnoy Y. A., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Romanov A. V., Edelstein M. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to linezolid in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2017; 1; 72 (11): 3100–3107. doi: 10.1093/jac/dkx249.

23. Firsov A. A., Vostrov S. N., Lubenko I. Y., Drlica K., Portnoy Y. A., Zinner S. H. In vitro pharmacodynamic evaluation of the mutant selection window hypothesis using four fluoroquinolones against Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 200; 47 (5): 1604–1613. doi: 10.1128/AAC.47.5.1604-1613.2003.

24. Firsov A. A., Smirnova M. V., Lubenko I. Y., Vostrov S. N., Portnoy Y. A., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with Staphylococcus aureus exposed to daptomycin and vancomycin in an in vitro dynamic model. J Antimicrob Chemother. 2006; 58 (6): 1185–1192. doi: 10.1093/jac/dkl387.

25. Alieva K. N., Golikova M. V., Dovzhenko S. A., Kobrin M. B., Strukova E. N., Ageevets V. A., Avdeeva A. A., Sulian O. S., Sidorenko S. V., Zinner S. H. Testing the mutant selection window hypothesis with meropenem: In vitro model study with OXA-48-producing Klebsiella pneumoniae. PLoS One. 2023; 4; 18 (8): e0288660. doi: 10.1371/journal.pone.0288660.

26. Zhang B., Gu X., Li Y., Li X., Gu M., Zhang N., Shen X., Ding H. In vivo evaluation of mutant selection window of cefquinome against Escherichia coli in piglet tissue-cage model. BMC Vet Res. 2014; 16 (10): 297. doi: 10.1186/s12917-014-0297-1.

27. Li X., Wang L., Zhang X. J., Yang Y., Gong W. T., Xu B., Zhu Y. Q., Liu W. Evaluation of meropenem regimens suppressing emergence of resistance in Acinetobacter baumannii with human simulated exposure in an in vitro intravenous-infusion hollow-fiber infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2014; 58 (11): 6773–6781. doi: 10.1128/AAC.03505-14.

28. Feng K., Jia N., Zhu P., Sy S., Liu Y., Dong D., Zhu S., Zhang J., Liu Y., Martins F. S., Gong H., Lv Z., Yu M., Sy S. K. B., Zhu Y. Aztreonam/avibactam effect on pharmacodynamic indices for mutant selection of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae harbouring serine and New Delhi metallo-beta-lactamases. J Antimicrob Chemother. 2021; 11; 76 (11): 2875–2883. doi: 10.1093/jac/dkab292.